Дипломная работа: Дипломная работа: Исследование свойств продуктов циклизации алициклического 1,5,9-трикетона

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ДАЛЬНЕВОСТОЧНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Институт химии и прикладной экологии

Химический факультет

Кафедра органической химии

Исследование свойств продуктов циклизации алициклического 1,5,9-трикетона

Дипломная работа

студентки 051 группы

Кравченко Н.С.

Научный руководитель:

д.х.н., профессор Акимова Т.И.

Владивосток 2004

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Литературный обзор

Обсуждение результатов

Экспериментальная часть

Выводы

Литература

ВВЕДЕНИЕ

Алициклические 1,5,9-трикетоны – малоизученный класс соединений, хотя первые сведения о них появились еще в 50-х годах прошлого века. Наличие нескольких реакционных центров делают трикетоны ценными субстратами в синтезе разнообразных сложнопостроенных карбо- и гетероциклических соединений.

К настоящему времени известно, что некоторые из них, содержащие шестичленные циклы, под действием щелочи способны превращаться путем домино реакции в сложные каркасные структуры, труднодоступные иными методами синтеза. Для трикетонов, состоящих из 5-7-членных циклов в различных сочетаниях в структуре была изучена реакция циклизации и установлены структуры продуктов циклизации [8-14]. Химические свойства этих соединений еще не изучались.

Целью нашего исследования явилось изучение реакции дециклизации, дегидратации и получение шестичленных азот - и кислородсодержащих гетероциклов на основе циклических производных 1,5,9-трикетонов.

По теме дипломной работы опубликовано 5 тезисов докладов на конференциях и симпозиуме:

1. 7-я Региональная молодежная научная школа-конференция по актуальным проблемам химии и биологии, 2003, Владивосток

2. 3-й международный симпозиум «Химия и химическое образование», 2003, Владивосток

3. Международная научно-техническая конференция «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений», 2004, Самара

4. Открытая молодежная научная конференция Института химии и прикладной экологии, 2004, Владивосток.

5. X Всероссийская научная конференция «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», 2004, Саратов

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Конденсация циклогексанона с формальдегидом

Изначально реакцию циклогексанона с формальдегидом в щелочной среде (при избытке циклогексанона) рассматривали как способ получения 1,5-дикетона. Первыми ее осуществили Тиличенко [1] и Колонж [2]. Тиличенко проводил реакцию в щелочном водно-спиртовом растворе при добавлении формальдегида к 6-ти кратному избытку циклогексанона. По методу Колонжа концентрированный раствор метилата натрия добавлялся к смеси циклогексанона с параформом (2:1), при этом наблюдалась экзотермическая реакция.

Реакция дикетонной конденсации осложняется рядом побочных процессов. Тиличенко и Зыкова [3, 4] показали, что циклогексанон как кетон с двумя α-метиленовыми группами, в реакции с формальдегидом в водно–спиртовом растворе в зависимости от молярного соотношения исходных веществ может давать либо поликонденсат (n=2-3), либо 1,5-дикетон (n=0).

При соотношении циклогексанона и формальдегида, равном 1:1, получается продукт с n=2-3; при соотношении 2-3:1 – продукт с n=1, 0; при соотношении 5-6 : 1 – продукт с n=0. Как показал опыт [5], даже при 5-6 кратном избытке циклогексанона избежать продуктов поликонденсации не удается, их доля, судя по остатку после отгонки дикетона, составляет 10-15 %. Значительные количества поликонденсата образуются и в реакции по методу Колонжа.

Кроме целевого продукта – дикетона 1, Тиличенко получил также продукт внутримолекулярной циклизации дикетона – бициклический кетол 3, выход которого составлял 8-9 % [6].

Он легко отделяется от 1,5-дикетона, поскольку плохо растворим, и выпадает в осадок. Кроме соединений 1 и 3, Тиличенко [1] также упоминал об образовании еще одного вещества кристаллического вида с Т.пл.=193 °С, представляющего собой продукт конденсации трех молекул циклогексанона с двумя молекулами формальдегида (С20Н30О3). Это же соединение описали Плешек и Мунк [7], но ошибочно ему была придана формула С19Н28О3.

Позже, в 1966 году, Тиличенко попытался установить структуру этого продукта [8]. Изучив его ИК спектр, Тиличенко показал, что вещество не является трикетоном 2, поскольку в спектре отсутствует поглощение карбонильных групп, но имеется поглощение группы – ОН. На этом основании для соединения была предложена структура 2 c и показано, что при нагревании выше температуры плавления оно дециклизуется в трикетон 2, а последний при действии спиртового раствора щелочи количественно превращается в исходное соединение.

По схеме Тиличенко [8], циклизация начинается с взаимодействия карбонильной группы первого циклогексанонового кольца со свободной a-метиленовой группой третьего цикла 2 а и сопровождается образованием двух следующих друг за другом полуацетальных форм 2 b и 2 c :

Схема 1

Схема обосновывалась данными ИК спектра (конечный продукт содержит только полосу поглощения ОН-группы и не имеет полосы поглощения С=О группы) и предположением о том, что циклокетолизация не может протекать по a-СН-замещенной группе, так как a-замещенные 1,5-дикетоны цикло-кетолов не образуют.

Однако, в результате получения промежуточных продуктов циклизации трикетона 4 [10], а также на основании данных спектров ИК, ЯМР 1Н и 13С для соединения 6 была установлена указанная структура [9-11].

Позже по установленному строению соединения 6 была установлена структура для соединения 5, которая также подтверждалась данными рентгеноструктурного анализа [9, 12, 13].

Такие же продукты циклизации были получены с другими алициклическими 1,5,9-трикетонами, содержащими два шестичленных цикла и один семичленный цикл в структуре [14].

В настоящее время в литературе уже описаны синтезы трикетонов, включающих в свою структуру не только пяти-шестичленные циклы [15, 16], но и семичленные циклы [14]:

Их синтез можно осуществить двумя путями (схема 2):

Схема 2

Нессиметричные трикетоны получаются в качестве побочных продуктов в результате реакции переаминометилирования по пути а.

2. Реакция восстановительного аминирования по Лейкарту

Реакция Лейкарта известна как способ превращения карбонильных соединений в амины [17]. Спектр карбонильных соединений, вводимых в реакцию, разнообразен. Это могут быть различные альдегиды, кетоны, дикетоны и т.д. Реагентами в этой реакции выступают формиат аммония, формамид или их замещенные производные. Реакция может проводиться как без растворителей, так и с применением их; чаще всего в качестве растворителя применяют муравьиную кислоту, уксусную кислоту, этиленгликоль и другие [17].

Для объяснения механизма взаимодействия карбонильных соединений с формамидом была предложена следующая схема (3) [17, 18]:

Схема 3

На первой стадии происходит нуклеофильное присоединение формамида к карбонильной группе с образованием соединения (а). Последующее отщепление воды приводит к образованию имина (b), а при гидридном восстановлении он переходит в N-формилпроизводное (c). При щелочном или кислотном гидролизе последнего образуется амин (d).

Известны примеры введения в реакцию Лейкарта кетонов каркасной структуры [19-21]. Так, трициклен 7 в результате реакции Лейкарта [19] образует стереоизомерные по мостиковому углеродному атому формиламины 9 а, b с преимущественным содержанием изомера 9 а с аксиальным расположением формиламинного заместителя, который легко переходит в соответствующий амин 11 путем щелочного гидролиза [22]. Гидроаминирование по Лейкарту близкого аналога соединения 7 – трициклена 8, также приводит к смеси стереоизомерных продуктов 10 a, b, однако в этом случае преобладает изомер 10 b с экваториально расположенной формиламинной группой, т.е. стереохимия гидроаминирования карбонильных групп кетонов 7 и 8 противоположна.

Причина этого кроется в том, что в пятичленном цикле соединения 7 не проявляются 1,3-диаксиальные взаимодействия, характерные для шестичленных циклов, и подход гидрид-иона со стороны пятичленного цикла менее затруднен. На приведенной ниже схеме показано, что подход восстановителя в молекуле интермедиата А возможен с обеих сторон двойной связи С=N, тогда как в молекуле интермедиата B он с одной стороны блокирован:

Соответствующий трициклену 8 кетол 3 в условиях реакции Лейкарта дециклизуется и в реакции с формамидом дает пергидро- и октагидроакридины 12 и 13 [20-22]:

Если в реакцию Лейкарта вводится дикетон или соединение, содержащее наряду с карбонильной группой гидроксил, карбоксил, то реакция обычно не останавливается на стадии образования аминов, а сопровождается циклизацией [24, 25]. Таким примером может служить введение в реакцию гидроаминирования арилалифатического 1,5,9-трикетона 14 [25]. При микроволновом облучении в течение 1 минуты диастереомерной смеси трикетона 14 с формиатом аммония в этиленгликоле образуется диастереомерная смесь третичных аминов 15 а и 15 b с выходом 87 % в соотношении 2:1, разделение которой проводилось колоночной хроматографией.

Сам трикетон 14 получается в качестве побочного продукта (7 %) в реакции основания Манниха 16 с циклопентаноном при нагревании до 155 °С (схема 2, путь (а)). Основным продуктом реакции является 1,5-дикетон 17 (n=1). При проведении реакции при микроволновом облучении выход 14 увеличивается до 17 %. А в реакции основания Манниха 16 с циклогексаноном (термические условия, микроволновое облучение) образуется только 1,5-дикетон 18. Образование трикетона в этой реакции не наблюдается.

реакция восстановительный конденсация формальдегид

3. Реакция Чичибабина

Традиционным химическим способом установления структуры 1,5-дикетонов является циклизация их в производные пиридина. Циклизация по Чичибабину состоит во взаимодействии 1,5-дикетонов с уксуснокислым аммонием в уксусной кислоте [26]. В эту реакцию вступают арилалифатические, алициклические, симметричные и нессиметричные дикетоны. В случае бициклических 1,5-дикетонов в реакции образуются октагидроакридины. Продукты их внутримолекулярной циклокетолизации - b-кетолы [24, 26] образуют те же азотистые основания:

Тиличенко и сотрудники [27], изучая реакцию метиленбисциклогексанона с уксуснокислым аммонием, предположили первоначальное образование декагидроакридина, который диспропорционируется, образуя октагидроакридин и додекагидроакридин:

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Направление проведенных реакций представлено на схеме (4):

Схема 4

1. Исследование реакции конденсации циклогексанона с формальдегидом в разных условиях

Прежде, чем изучать химические свойства соединения 5, мы сначала попытались установить лучший способ его получения, сравнив известные методики синтеза. Соединение 5 везде получалось в качестве побочного продукта при получении 1,5-дикетона конденсацией циклогексанона с формальдегидом.

К настоящему времени в литературе описано несколько таких методик. По методике Тиличенко [1] смесь 1 моль (100 мл) циклогексанона и такой же объем (100 мл) 0,2н спиртового раствора едкого натра нагревали до 55 °С и добавляли 0,5 моль формальдегида. Смесь разогревалась и закипала, через несколько минут кипение прекращалось. Смесь оставляли стоять, а на следующий день выпавшие кристаллы отфильтровывали. Выход 11,2 г (14,1%). Из маточного раствора при стоянии выделилось еще 3,7 г. Общий выход 14,9 г (18,8%) соединения 5.

По методу Плешека [7] к смеси 1 моль циклогексанона, 0,5 моль 33 % формальдегида и 100 мл метанола добавлялся 4н спиртовой раствор едкого кали (100 мл). Смесь нагревалась до кипения и разделялась на 2 слоя. Маслянистый слой отделяли, разбавляли 200 мл метанола. Выделяли 20 г (22%) не идентифицированного соединения С19Н28О3 с Т.пл. 193 °С.

По методу Колонжа [2, 28] конденсация циклогексанона с параформом в соотношении 3:1 проводилась в безводной среде в присутствии метилата калия.

Мы повторили все эти методики, исследуя продукты реакции с помощью ГЖХ-МС. Соединение 5 выпадает в осадок сразу после проведения реакции. Осадки, выпадающие в реакционной смеси, оставленной без нейтрализации на второй и третий день, оказались не соединением 5 (как считается в методике Тиличенко), а кетолом 3 в виде двух его стереоизомерных форм в соотношении 1:1. Таким образом, выходы целевого продукта, указанные в статье Тиличенко [1], завышались.

Соединение 5 с наибольшим выходом (13 %) было получено нами по методу Колонжа. И в дальнейшем получение этого соединения проводилось именно этим методом. Во всех описанных синтезах при смешивании реагентов мы наблюдали разогрев реакционной смеси до кипения. По окончании реакции смесь нейтрализовали соляной или уксусной кислотой, а выпавший осадок по данным ГЖХ-МС (рис. 1) и ИК-спектра (рис. 2) представлял собой продукт 5. При проведении синтезов с меньшими количествами веществ (0,06 моль циклогексанона) наблюдалось слабое разогревание реакционной смеси, и для ее кипения требовался дополнительный нагрев, а выход продукта уменьшался почти в 2 раза.

В масс-спектре продукта 5 прослеживается ретромихаэлевский распад. Кроме пиков молекулярного иона [М]+=318 и [М-Н2О]+=300, присутствуют фрагменты [М-С6Н10О]+ с массой 220 единиц (отщепление циклогексанового кольца), [С6Н8О-СН2]+ и [С6Н10О]+ с массами 110 и 98 единиц соответственно.

Рис. 1 Хроматограмма и масс-спектр

20,21-Диоксагексацикло[10.8.2.01,6.08,19.08,22.014,19]докозан-22-ол (5).

Рис. 2. ИК спектр соединения 5 в КВr.

Данные спектра ЯМР 13С (d, м.д.) (наиболее характерные сигналы) [16]: четвертичные углероды, связанные с кислородом С22, С1 и С19 при 98.2, 96.1 и 79.0, четвертичный углерод С8 при 37.8, третичные углероды С6, С12, С14 при 41.1, 39.8, 39.6.

После выделения соединения 5 мы исследовали реакционные смеси. Например, реакционную смесь, оставшуюся от синтеза соединения 5 по методу Колонжа анализировали методом ГЖХ-МС. В ней содержатся 2 изомера дикетона 1 (30 %, соотношение 1:1,), 2 изомера кетола 3 (40 %, соотношение 1:1), 2 изомера соединения 5 (9 %, соотношение 1:2), трикетон 2 (6 %) и циклогексанон (11 %).

Те же продукты содержатся в реакционной смеси после отделения соединения 5 при синтезе по методике Тиличенко.

2. Термическая дециклизация соединения 5

Тиличенко установил, что соединение 5 при температуре плавления 193 ºС, превращаясь в расплав, переходит в трикетон 2 (в чистом виде он не был выделен), а тот в свою очередь под действием щелочи количественно превращается вновь в соединение 5. Однако были неизвестны оптимальные условия превращения 5®2, количество образующихся стереоизомеров трикетона (теоретически их может быть шесть), их соотношение. Ответ на эти вопросы мы получили с помощью ГЖХ-МС.

Внутримолекулярная циклизация трикетона 2, изученная ранее [14], представлена на схеме (5):

Схема 5

Мы изучили дециклизацию соединения 5 при температуре его плавления 193 0С, а также при 210 0С, оставляя расплав при указанных температурах на 5, 10, 30 и 60 минут. Опыт показал, что в самых мягких условиях (193 0С, 5 мин) образуется смесь пяти стереоизомеров с близкими временами удерживания (15.7, 15.8, 16.07, 16.48, 17.41), одинаковым распадом в масс-спектре и в соотношении (%) 23:10:11:48:2 соответственно. Примесей промежуточных продуктов дециклизации 20, 22 не обнаружено. При увеличении времени выдержки расплава до 30 мин соотношение изменяется (17:13:17:45:9), а в самых жестких условиях (210 0С, 60 мин) оно становится равным 6:19:20:34:8 соответственно. Эти данные показывают, что в первоначальный момент в смеси преобладает один стереоизомер - до 48 %, а при увеличении температуры или времени выдержки его доля падает до 34 %, изменяется доля и других стереоизомеров. Это связано, по-видимому, с взаимопревращением стереоизомеров в расплаве в результате кето-енольной таутомерии.

При обработке смеси спиртовым раствором 1н NaOH при 20 0С происходит полное превращение всех стереоизомеров в один и тот же продукт 5 с незначительной примесью его стереоизомерной формы. Выделить какой либо стереоизомер трикетона 2 в индивидуальном виде нам не удалось.

ИК спектр стереоизомерной смеси трикетона 2 содержит полосу поглощения карбонильной группы циклогексанона при 1705 см-1 (рис. 3).

Рис. 3. ИК спектр соединения 2 в СНСI3.

Попытка выделения индивидуального трикетона за счет предполагаемой разности в растворимости стереоизомеров к успеху не привела.

3. Дегидратация соединения 5

Рассчитывая получить соединения 20, 22, мы изучили реакцию дегидратации соединения 5 в различных растворителях (серный эфир, ТГФ, бензол, этанол) под действием кислот (p-TsOH, HCI) при 20 0С. Исходное соединение возвращалось неизменным. Однако при кипячении в уксусной кислоте (20 мин, Т=130 °С) и последующей нейтрализации раствором соды с выходом 84 % получили кетон 22. Его структура была доказана на основании ГЖХ-МС, ИК и ЯМР 1Н, 13С-спектроскопии.

Рис. 4. Хроматограмма и масс-спектр

В ИК спектре (рис. 5) содержится полоса поглощения карбонильной группы при 1715 см-1.

В спектре ЯМР 1Н (рис. 6) содержится синглетный сигнал протонов метиленовой группы (2Н, С2-Н) в области 2.5 м.д.

В спектре ЯМР 13С (рис. 7) содержатся сигнал углерода карбонильной группы (С21) при 217.10, четвертичных углеродов при двойной связи: С8, связанного с О-атомом при 142.60 и С3 при 103.82, четвертичного углерода (С10), связанного с О-атомом при 82.4,четвертичного углерода (С1) при 51.26, а также два сигнала третичных углеродов (С15 и С17) при 39.74, 46.38.

4. Реакция восстановительного гидроаминирования по Лейкарту

Соединение 5 мы ввели в реакцию гидроаминирования по Лейкарту. Как указано в литобзоре, эта реакция была проведена с трикетоном 14 при микроволновом облучении с формиатом аммония в этиленгликоле [22].

Сначала эту реакцию мы провели также с формиатом аммония в диметиловом эфире диэтиленгликоля (диглим), со смесью карбоната аммония и 85 % муравьиной кислоты в диглиме при микроволновом облучении. При этом было выделено исходное соединение в очищенном виде. В диглиме происходит перекристаллизация соединения 5. Его сложно перекристаллизовать из других растворителей, так как в этом случае образуется продукт, не дающий узкого интервала температуры плавления, что объясняется примесью продуктов дециклизации. И именно неудавшаяся реакция Лейкарта в диглиме помогла найти идеальный растворитель для перекристаллизации. В условиях классической реакции Лейкарта (HCONH2, HCOOH, при нагревании) нами были выделены три новых гетероциклических соединения.

Реакция проводилась при 160-175 °С в формамиде с 85-%-ной муравьиной кислотой. Мы учитывали, что в растворе при нагревании соединение 5 может существовать в виде смеси промежуточных продуктов циклизации (схема 5), содержащих карбонильные группы, а потому можно было ожидать образования разнообразных соединений.

После проведения реакции мы получили трехкомпонентную смесь, из которой с 60 % выходом выкристаллизовывалось соединение 23. Оставшийся фильтрат по данным ГЖХ-МС состоял из смеси соединений 24 и 25 в соотношении 1:2 и примеси соединения 23. После отгона формамида и разбавления остатка водой выпадал осадок соединения 24 (М 303), а после экстракции водного раствора выделили соединение 25 с выходом около 2 %.

Соединение 25 (М 287) является основным продуктом при проведении реакции Лейкарта с расплавом трикетона 2 (выход более 70 % по данным ГЖХ-МС) и представляет собой смесь более 7 стереоизомеров с преимущественным содержанием двух из них (40 %) в соотношении (в %) 30:70.

Структуры полученных соединений 23, 24, 25 установлены на основании ГЖХ-МС, ИК и ЯМР 1Н, 13С-спектроскопии.

21-формил-20-окса-21-азагексацикло[10.8.2.01,6.08,19.08,22.014,19]докозан (23).

В ИК спектре содержится полоса поглощения амидной группы при 1653 см-1.

Рис. 9. ИК спектр соединения 23 в KBr.

Спектр ЯМР 1Н (d, м.д.) (рис. 10) содержит синглетный сигнал водорода формильной группы при 8.38, дублетный сигнал водорода (1Н, С22-Н) при 3.59 (J=3,42 Гц), мультиплетный сигнал при 2.55 (1Н, С12-Н).

В спектре ЯМР 13С (d, м.д.) (рис. 11) содержатся сигнал углерода формильной группы (С23) при 159.11, четвертичного углерода (С1), связанного с N- и O-атомами при 82.60, четвертичного углерода (С19), связанного с О-атомом при 77.62, третичного углерода (С22), связанного с N-атомом при 60.40, сигналы трех третичных С-атомов (С6, С12, С14) при 41.64, 41.04, 28.48, четвертичного углерода (С8) при 33.73.

Образование соединения 23 из соединений 21 или 22 в результате реакции формилирования представлено на схеме (6):

Схема 6

Для подтверждения пути образования соединения 23 по направлению a или b мы ввели в реакцию Лейкарта кетон 22. По данным ГЖХ-МС реакционная смесь на 30 % состояла из соединения 23 и более чем на 60 % - из соединения 26, которое является основным при проведении реакции Чичибабина также с кетоном 22 и соединением 5.

Известно, что формиламины гидролизуются в щелочной или кислой среде с образованием аминов. Но наши неоднократные попытки гидролизовать соединение 23 и в кислой и в щелочной среде при кипячении (в спирте с 2н и 4н гидроксидом натрия, с добавкой серной, соляной, конц. уксусной кислот) до 6 часов к успеху не привели. Оно оказалось устойчивым и в неизменном виде выделялось из реакции.

3-азагексацикло[9.7.3.02,1.04,9.0 12,17]генэйкозан-12-ол (24).

В масс-спектре содержится пик молекулярного иона [М]+=303, а также пик иона [С13Н23N]+ с массой 193 единицы, соответствующий пергидроакридиновому фрагменту.

Рис. 12. Хроматограмма и масс-спектр соединения 24.

ИК спектр содержит широкую полосу поглощения при 3118 см-1. При снятии спектра с разбавлением картина не меняется, на основании чего мы считаем, что эта полоса соответствует NH-группе и связанной внутримолекулярной водородной связью ОН-группе.

Рис. 13. ИК спектр соединения 24 в CHCI3.

При помощи компьютерных расчетов нами была проведена 3D оптимизация (с использованием алгоритма CHARMM [29]). Группа –OH пространственно сближена с NH-группой и эмпирически рассчитанное расстояние между ними составляет 1,71 А. Это и приводит к прочной внутримолекулярной водородной связи.

В спектре ЯМР 1Н (d, м.д.) (рис. 14) содержится сигнал водорода при N-атоме при 6.83, исчезающий при снятии спектра с добавкой CD3OD.

В спектре ЯМР 13С (d, м.д.) (рис. 15) содержатся сигнал четвертичного углерода (С12), связанного с О-атомом при 76.56, двух третичных углеродов (С2, С4), связанных с N-атомом при 67.41 и 64.21, четвертичного углерода (С11) при 38.93, трех третичных С-атомов (С1, С9, С17) при 41.4, 40.1, 34.73.

Образование производного пергидроакридина 24 возможно из промежуточного продукта дециклизации – соединения 19 (схема 7):

Схема 7

октадекагидро-2Н,6Н-хино[3,2,1-de]акридин (25).

Рис. 16. Хроматограмма и масс-спектр соединения 25.

В ИК спектре отсутствуют полосы поглощения функциональных групп С=О, NH, OH.

Рис. 17. ИК спектр соединения 25 в КВr.

Индивидуального соединения 25 хватило на ГЖХ-МС, ИК-спектр и для определения Т.пл. Поэтому спектр ЯМР 13С был снят для смеси, состоящей из соединений 24 и 25 (1:1). И с учетом вычета уже известных характерных сигналов соединения 24, оставались сигналы, которые соответствовали предложенной структуре 25: сигналы третичных углеродов, связанных с азотом при 71.02 (С2) и при 70.90 (С6 и С11). Аналогично выглядит теоретически моделированный спектр для структуры 25 (рис. 18).

Образование соединения 25 из трикетона 2 представлено на схеме (8).

Схема 8

5. Реакция Чичибабина

При взаимодействии соединения 5 с ацетатом аммония в уксусной кислоте при нагревании в течение 1 часа основным продуктом реакции является продукт дегидратации 22. При нагревании реакционной смеси в течение

2-х часов основными продуктами реакции являются соединения 26 и 27.

Строение соединения 26 установлено на основании ГЖХ-МС, ИК и ЯМР 1Н, 13С-спектроскопии.

3-аза-22-гексацикло[9.7.3.14,12.04,902,11.012,17]генэйкозан-12-ол (26).

В ИК спектре содержится полоса поглощения аминогруппы (NH) в области 3368 см-1и деформационных колебаний связи C-N при 1603 см-1.

Рис. 20. ИК спектр соединения 26 в КВr.

В спектре ЯМР 1Н (d, м.д.) (рис. 21) содержится сигнал протона при N-атоме при 9.98, исчезающий при снятии спектра с добавкой CD3OD.

В спектре ЯМР 13С (d, м.д.) (рис. 22) содержатся сигнал четвертичного углерода (С4), связанного с N- и O-атомами при 83.99, четвертичного углерода (С12), связанного с O-атомом при 78.73, третичного углерода (С2), связанного с N-атомом при 58.94, сигналы трех третичных С-атомов (С1, С9, С17) при 41.44, 35.79 и 30.88, четвертичного углерода (С11) при 32.61.

В масс-спектре соединения 27 содержится пик молекулярного иона [М]+=297, а также пик иона [С13Н17N]+ с массой 187 единиц, соответствующий октагидроакридиновому фрагменту.

Рис. 23. Хроматограмма и масс-спектр соединения 27.

Структура соединения 27 предложена на основании масс-спектра и литературных данных о том, что 1,5-дикетоны в реакции Чичибабина образуют пиридиновые основания.

Мы предполагаем, что образование соединений 26 и 27 идет на основе промежуточного продукта циклизации – соединения 19, который в реакции Чичибабина согласно общепринятой схеме [26, 27] образует промежуточный продукт а. В результате диспропорционирования а получается соединение 27, промежуточный енамин b, а из него - соединение 26:

Схема 9

Соединение 27 является основным продуктом в реакции Чичибабина с трикетоном 2:

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Материалы и методы

ИК спектры снимали на спектрофотометре SpectrumBX-II (“PerkingElmer”) в таблетках KBr и растворах CCI4, CH2CI2, CHCI3. Спектры 1Н ЯМР и 13С записывали на приборе BrukerWM 250 в CDCI3 и в C6D6. Для идентификации сигналов и их отнесения использовались методики J-модуляции. Хроматограммы веществ и масс-спектры были получены на газовом хроматографе AgilentGC/MS 5973 N (“HewlettPackard”, США), колонка: HP-5MS, газ носитель – гелий, скорость потока 1 мл/мин, сканирование масс в диапазоне 50-500 m/z, температура колонки - 200° С, температура инжектора - 200° С. Значения m/z молекулярных ионов для всех синтезированных соединений соответствовали рассчитанным значениям молекулярных масс. Данные элементного анализа получены на CHN- анализаторе “FlashEA 1112 Series” фирмы ThermoFinnigan.

1. Синтез 20,21-диоксагексацикло[10.8.2.01,6.08,19.08,22.014,19]-докозан-22-ола (5).

Во всех синтезах использовалась трехгорлая колба с обратным холодильником, капельной воронкой и термометром, доходящим почти до дна колбы.

Конденсация циклогексанона с формальдегидом в соотношении 2-3:1.

Метод Тиличенко [1]. Смесь 6,1 мл (0,06 моль) циклогексанона и 6 мл 0,2н спиртового раствора NaOH нагрели до 55°С и по каплям добавили 2,3 мл (0,03 моль) формальдегида. Смесь сразу разогрелась до 78°С и закипела. Через 5 мин кипение прекратилось и реакционная смесь перемешивалась при 70-73°С в течении 15 мин, а затем охлаждалась до комнатной температуры. При этом наблюдалось выпадение осадка. Всего реакция продолжалась 1 час. После этого реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой, осадок отфильтровали, промыли 2-3 мл этанола и водой. Выход 0,7 г (7,3%).

Метод Плешека [7]. К смеси 3,2 мл (0,03 моль) циклогексанона, 1,15 мл (0,015 моль) формальдегида и 3,1 мл метанола при перемешивании по каплям добавили раствор, состоящий из 0,7 г КОН в 3,1 мл СН3ОН (4н раствор). Смесь разогрелась до 30 °С и пожелтела. При дополнительном нагреве до 70 °С смесь закипела и при этой температуре перемешивалась в течение 30 мин, а затем охлаждалась до комнатной температуры. При этом наблюдалось выпадение осадка. Всего реакция шла час. Реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой, осадок отфильтровали, промыли 2-3 мл этанола и таким же количеством воды. Выход 0,4 г (8,4 %).

Если вместо метанола ввести в реакцию такое же количество этанола, то при добавлении раствора КОН в С2Н5ОН смесь разогревается до 40 °С, а выход продукта увеличивается до 0,45 г (9,5 %).

Метод Колонжа [2]. Смешали 49 мл (0,48 моль) циклогексанона, 5 г (0,24 моль) параформа. При перемешивании по каплям добавили 2н раствор, состоящий из 16 мл СН3ОН и 0,74 г Na. Смесь мгновенно разогрелась до 80-85 °С, пожелтела и закипела, параформ начал растворяться. Через 10 минут температура медленно начала падать, а смесь охлаждаться до комнатной температуры. Наблюдали выпадение осадка. Всего реакция шла 1 час. После этого реакционную смесь нейтрализовали уксусной кислотой, осадок отфильтровали (фильтрат 1), промыли 10 мл этанола и небольшим количеством воды. Выход 6,6 г (13 %). Т.пл.=193 °С (из диметилового эфира диэтиленгликоля).

Фильтрат 1 по данным ГЖХ представляет собой бициклический продукт 1 (2 изомера) и его циклическую форму 3 (2 изомера), а также примесь трикетона 2 и двух стереоизомеров продукта 5 (соотношение см. в главе обсуждение результатов).

Из фильтрата 1 в вакууме водоструйного насоса при нагревании на водяной бане было отогнано 10 мл смеси спирта и циклогексанона. При охлаждении из остатка выпало 0,5 г кетола 3 (1,5 %). Оставшийся мутный раствор экстрагировали эфиром. Экстракт промыли водой, высушили MgSO4. Эфир отогнали, остаток (19,2 г) перегнали в вакууме. Получили 8,2 г МДЦГ 1 (23,5 %) и 7 мл циклогексанона. Масса не перегнанного остатка – 2,3 г.

Данные ГЖХ-МС 5: в.у.13.38; m/z (Iотн.,%): 318 (2) [М]+ , 300 (100) [М1=М-Н2О]+, 220 (57) [М-С6Н10О]+, 190 (37,5) [М1-С6Н8О-СН2]+, 123 (21) [М-(С6Н10О)2+1]+, 110 (52) [С6Н8О-СН2]+, 98 (62,5) [С6Н10О]+, 79 (25), 67 (30), 55 (36). С20Н30О3. Вычислено М 318.

ИК спектр (KBr, n, см-1): 3388.70 (ОН).

2. Термическая дециклизация соединения 5 в трикетон 2 (А) и обратная циклизация под действием щелочи (Б)

А. 0,1 г соединения 5 нагревали в пробирке на металлической бане 5 минут при 193 °С. Расплав по данным ГЖХ представляет собой смесь пяти стереоизомерных трикетонов 2 с в.у. 22.87, 22.99, 23.12, 23.42, 24.10 и соотношением (в %) 15.7:15.5:20.5:40.7:7.6.

Б. При обработке расплава, полученного в опыте А, 2 мл 1н спиртового раствора NаОН уже через несколько минут наблюдается образование кристаллического осадка, который отфильтровали через 1 час (фильтрат 1), промыли 1 мл этанола, подкисленным уксусной кислотой, потом водой до нейтральной реакции и снова этанолом. Получили количественный выход исходного продукта 5. Идентифицирован по ГЖХ-МС.

Фильтрат по данным ГЖХ представляет собой смесь двух стереоизомеров соединения 5 и примеси продуктов распада.

3. Дегидратация соединения 5 под действием уксусной кислоты

В круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником, смешивали 2 г (0,0063 моль) соединения 5 и 10 мл уксусной кислоты. Смесь нагревали до кипения на масляной бане (Т. бани 130 °C) и выдерживали при такой температуре 20-30 мин. Затем в вакууме водоструйного насоса отогнали 5 мл кислоты. Остаток нейтрализовали раствором соды. Выпавший белый кристаллический осадок отфильтровали. Выход соединения 6 1,58 г (84 %).

9-Оксапентацикло[15.3.1.0.1,10.03,8.010,15]эйкоз-3(8)-ен-21-он (22), бесцветные кристаллы, Т.пл. 107-108 °С.

Данные ГЖХ-МС: в.у. 14.37; m/z(Iотн.,%): 300 (100) [М]+, 288 (20), 239 (37), 173 (25), 91 (24). Вычислено М 300.

ИК спектр (КВr, n, см-1): 1714.8 (С=О, циклогексановое кольцо).

Спектр ЯМР 13С (CDCI3, d, м.д.): 217.10 (С=О), 142.60 (С8), 103.82 (С3), 82.04 (С10), 51.76 (С1), 46.38 и 39.74 (С15 и С17), 20.94, 21.54, 22.95, 23.09, 25.95, 26.88, 27.31, 27.75, 27.97, 31.98, 35.45, 36.36, 37.85 (13 СН2).

Найдено, %: С 79,82, Н 9,55. C20H28O2. Вычислено, %: С 80,0, Н 9,33.

4. Реакция Лейкарта

А. Соединение 5 в реакции Лейкарта.

В трехгорлую колбу, снабженную нисходящим холодильником и термометром до дна колбы, поместили 5 мл (0,126 моль) формамида и нагрели его на масляной бане до 165 °С. Из воронки порциями начали добавлять к нему смесь 2,5 г (0,0079 моль) соединения 5 в 5-6 мл 85%-ной муравьиной кислоты, отгоняя при этом кислоту. Смесь кипятили при 170-180 °С до прекращения отгонки кислоты (2 мл). Всего реакция заняла 1 час. При охлаждении наблюдали выпадение кристаллов. Смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. Выпавшие кристаллы (1) отфильтровали (фильтрат 1), промыли петролейным эфиром. Выход соединения 23 1,53 г (59 %) Из фильтрата 1 упарили формамид при уменьшенном давлении, остаток разбавили водой. Выпавший осадок отфильтровали (2), а оставшийся фильтрат экстрагировали серным эфиром. Выход соединения 24 0,19 г (8 %).

Эфирный экстракт высушили MgSO4. Эфир отогнали, остаток (желтое масло) растворили в этаноле при кипячении. Выпавшие при охлаждении кристаллы отфильтровали. Полученное соединение 25 (выход »2-3%) по данным ГЖХ-МС является смесью 2 стереоизомеров с в.у. 12.10, 12.87 и соотношением (в %) соответственно 30:70.

21-формил-20-окса-21-азагексацикло[10.8.2.01,6.08,19.08,22.014,19]доко-зан (23), бесцветные кристаллы, Т.пл. 177-177,5 °С (этанол).

Данные ГЖХ-МС: в.у.25.32; m/z(Iотн.,%): 329 (100) [М]+, 300 (11,5), 219 (32), 204 (33), 191 (19), 174 (50), 91 (19), 55 (15). Вычислено М 329.

ИК спектр (КВr, n, см-1): 1653 (амид).

Спектр ЯМР 1Н (CDCI3, d, м.д.): 8.39 с (1Н, СНО), 3.59 д (1H, С22-Н), 2.55 м (1Н, С12-Н), 1.1-2.0 м (»31Н).

Спектр ЯМР 13С (CDCI3, d, м.д.): 159.11 (СНО), 82.60 (С1), 77.62 (С19), 60.40 (С22), 41.64, 41.04, 28.48 (С6, С12, С14), 33.73 (С8), 36.61 - 20.97 (13 СН2).

Найдено, %: С 77,13, Н 9,58, N 4,13. C21H31O2N. Вычислено, %: С 76,6, Н 9,42, N 4,24.

3-Азагексацикло[9.7.3.02,1.04,9.012,17]генэйкозан-12-ол (24), белые кристаллы, Т.пл. 200 °С (этилацетат).

Данные ГЖХ-МС: в.у.21.94; m/z(Iотн.,%): 303 (17,5) [М]+, 193 (100), 150 (17,5). Вычислено М 303.

ИК спектр (КВr, n, см-1): 3254,5 (NH).

Cпектр ЯМР 1Н (C6D6, d, м.д.): 6.47 с (1Н, NH).

Спектр ЯМР 13С (CDCI3, d, м.д.): 76.56 (С12), 67.4 и 64.21 (С2, С4), 38.93 (С11), 41.4, 40.1 и 34.73 (С1, С9, С17), 43.09, 35.58, 33.20, 33.06, 31.95, 31.68, 31.04, 29.15, 26.65, 25.9, 25.5, 22.10, 21.67 (13 СН2).

Найдено, %: С 77,565, Н 10,4455, N 4,521. C20H33ОN. Вычислено, %: С 79,2, Н 10,89, N 4,62.

Октадекагидро-2Н,6Н-хино[3,2,1-de]акридин(25), Т пл. 116-118 °С

Данные ГЖХ-МС: в.у.12.87; m/z(Iотн.,%): 287(12,5) [М]+, 244 (100). Вычислено М 287. C20H33N.

ИК спектр (КВr, n, см-1): отсутствуют полосы поглощения функциональных групп C=O, NH, OH.

Спектр ЯМР 13С (CDCI3, d, м.д.), (наиболее характерные сигналы): 71.02 (С2), 70.09 (С6 и С11).

Б. Трикетон 2 (расплав) в реакции Лейкарта.

Реакция проводилась аналогично описанному опыту 4 А.

4 мл формамида нагрели до 165 °С и порциями добавили к нему смесь, состоящую из 2 г трикетона 2 (расплав) и 4 мл 85 % муравьиной кислоты. Смесь кипятили при 165-180° С до прекращения отгона кислоты (3 мл).

После проведения реакции из реакционной смеси в вакууме упарили формамид. В остаток – желтое масло – добавили воду (5 мл) и экстрагировали CH2CI2 (3´4 мл). Экстракт промыли водой, высушили MgSO4. После отгонки CH2CI2 получили желтое масло, но выделить из него индивидуальный кристаллический продукт растворением в различных растворителях с последующим охлаждением не удалось. По данным ГЖХ-МС экстракт на 70 % состоит из смеси изомеров соединения 25 (в.у.11.4-15.5) с преимущественным содержанием 2-х (в.у.12.0 и 12.2, соотношение »43 %).

Если после отгона формамида маслянистый остаток подвергнуть вакуумной перегонке при более высокой температуре, происходит разложение продуктов с образованием пергидроакридина 12.

В. Соединение 22 в реакции Лейкарта.

Реакция проводилась аналогично описанному опыту 4 А.

0,5 мл формамида нагрели до 165 °С и добавили к нему смесь 0,2 г кетона 22 в 2 мл 85 % муравьиной кислоты. Смесь кипятили в течение 30 минут до прекращения отгона кислоты (3 мл). На следующий день из реакционной смеси в вакууме упарили формамид. В остаток – желтое масло – добавили воду (3 мл) и экстрагировали CH2CI2 (3´2 мл). Экстракт промыли водой, высушили MgSO4. По данным ГЖХ-МС экстракт представляет собой смесь, состоящую из соединений 26 (62 %), 23 (28,4 %), 22 (5 %), 25 (3,6 %) и 24 (1,2 %).

5. Реакция Чичибабина

А. Соединение 5 в реакции Чичибабина.

В круглодонной колбе, снабженной обратным холодильником, смешивали 0,5 г (0,00157 моль) соединения 5, 0,5 г (0,0065моль) ацетата аммония и 1,5-2 мл уксусной кислоты. Смесь нагревалась до умеренного кипения на масляной бане (Т бани 130 °С) и выдерживалась при таких условиях 1,5-2 часа. Затем из реакционной смеси отогнали кислоту в вакууме водоструйного насоса. Оставшуюся ярко-желтую карамелеобразную массу нейтрализовали водной содой до слабощелочной реакции. На следующий день выпавший осадок отфильтровали, промыли водой. Выход 0,12 г (25 %) соединения 26. Перекристализован из этилацетата. Если после проведения реакции выпадал смолообразный осадок, который не застывал в воде, его промывали петролейным эфиром и добавляли ацетон. При этом он рассыпался в порошок. Перекристаллизацию в этом случае вели из ацетона.

Водный слой экстрагировали CH2CI2. По данным ГЖХ-МС в экстракте остается смесь соединений 26 и 27 в соотношении 1:1.

3-аза-22-гексацикло[9.7.3.14,12.04,902,11.012,17]генэйкозан-12-ол (26),

прозрачные кристаллы, Т.пл. 242 °С (ацетон).

Данные ГЖХ-МС: в.у.13.59; m/z(Iотн.,%): 301 (45) [М]+, 191 (100), 258 (51). М 301, C20H31NO.

ИК спектр (КВr, n, см-1): 3368 (NH).

Cпектр ЯМР 1Н (C6D6, d, м.д.): 9.98 с (1Н, NH).

Спектр ЯМР 13С (С6D6, d, м.д.): 83.99 (С4), 78.73 (С12), 58.94 (С2), 41.44, 35.79 и 30.88 (С1, С9, С17), 32.61 (С11), 35.10, 34.53, 31.26, 31.06, 30.73, 30.61, 30,14, 29.60, 28.70, 26.16, 25.06, 22.44, 21.03 (13 СН2).

Б. Соединение 2 (расплав) в реакции Чичибабина.

Реакция проводилась аналогично описанному опыту 5 А.

0,3 г расплава, 0,3 г ацетата аммония и 1 мл уксусной кислоты кипятили 1,5-2 часа. Затем отогнали кислоту, а реакционную смесь нейтрализовали содой, добавили 1 мл воды и экстрагировали серным эфиром. Данные ГЖХ-МС экстракта показало наличие соединения 27 (100 %), но выделить его в кристаллическом виде не удалось.

Данные ГЖХ-МС: в.у. 23.35; m/z(Iотн.,%): 297 (3) [М+], 200 (100), 187 (81), М 297.

В. Соединение 22 в реакции Чичибабина.

Реакция проводилась аналогично описанному опыту 5 А.

ВЫВОДЫ

1. Установлены оптимальные условия синтеза циклической формы алициклического 1,5,9-трикетона с шестичленными циклами.

2. Изучена реакция дециклизации 20,21-диоксагексацикло[10.8.2.01,6.08,19.08,22.014,19]-докозан-22-ола (5), установлены оптимальные условия дециклизации в 1,5,9-трикетон, количество образующихся стереоизомеров и влияние условий дециклизации на их соотношение.

3. Установлены условия дегидратации 20,21-диоксагексацикло [10.8.2.01,6.08,19.08,22.014,19]-докозан-22-ола (5) и структура образующегося 9-Оксапентацикло[15.3.1.0.1,10.03,8.010,15]эйкоз-3(8)-ен-21-он (22).

4. Исследована реакция Лейкарта 20,21-диоксагексацикло [10.8.2.01,6.08,19.08,22.014,19]-докозан-22-ола (5), продукта его дегидратации и соответствующего 1,5,9-трикетона. Выделены и охарактеризованы три ранее неизвестных азотсодержащих соединения каркасной структуры. Каждое из полученных соединений является результатом вступления в реакцию Лейкарта различных промежуточных форм дециклизации 20,21-диоксагексацикло[10.8.2.01,6.08,19.08,22.014,19]-докозан-22-ол (5).

5. 20,21-Диоксагексацикло[10.8.2.01,6.08,19.08,22.014,19]-докозан-22-ол (5), продукт его дегидратации и соответствующий 1,5,9-трикетон в реакции Чичибабина образуют два азотсодержащих гетероциклических соединения, структура которых установлена.

ЛИТЕРАТУРА

1. Тиличенко М.Н. Дикетонная конденсация циклогексанона с альдегидами // Ежегодник Саратов. Унив. – 1954. – С.500-504.

2. Colonge J., Dreux J., Deplace H. Sur les d-diketones bicycliques. I. Preparation // Bull. Soc. Chim. -1956. –№11-12. - P.1635-1640.

3. Тиличенко М.Н., Зыкова Л.В. Химическое строение циклогексанонформальдегидных смол // Ж. прикл. Химии. - 1952. - Т.25. № 1. - С.64.

4. Тиличенко М.Н., Зыкова Л.В. Химическое строение циклогексанон-формальдегидных смол // Ж. прикл. Химии. - 1952. - Т.25. № 1. - С.64.

5. Тиличенко М.Н., Акимова Т.И. Конденсация альдегидов и кетонов. ХХ. О получении метиленбисциклогексанона методом щелочной конденсации циклогексанона с формальдегидом // ЖОрХ. – 1970. - Т.6. № 5. - С.976-979.

6. Тиличенко М.Н., Высоцкий В.И. Улучшенный метод синтеза метилендициклогексанона // Ученые записи Якутск. Ун-та. - 1960. - Т.8. - С.27; РЖХим. - 1961. 20Ж81.

7. Plesek J., Munk P. Kondensationsreactionen von aldoltypus IV. Reaction des cyclohexanons mit alkoholyschen losungen von alkalyhydroxyden // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1957. - V.22. - № 5. - P.1596 - 1602.

8. Тиличенко М.Н. Конденсация альдегидов и кетонов. CVI. О строении d-трисцикланонов // ЖОрХ. – 1966. – Т.2. - С.1615-1619.

9. Pilato M.L., Catalano V.L., Bell T.W. Synthesis of 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroacridine via condensation of cyclohexanone with formaldehyde // J. Org. Chem. – 2001. –Vol.66. – № 4. - P. 1525-1527.

10. АкимоваТ.И., Косенко С.В., Тиличенко М.Н. Конденсация альдегидов и кетонов. CCV. О продуктах конденсации 2-диметил-аминометилциклогексанона с циклопентаноном // ЖОрХ. – 1991. - Т.27. №12. - С.2553-2560.

11. АкимоваТ.И., Косенко С.В., Тиличенко М.Н. Циклизация 2,5-бис(2-оксоциклогексил)-циклопентанона под действием щелочи // ЖОрХ. – 1990. - Т. 26. - Вып. 11. - С. 2456-2457.

12. Акимова Т.И., Нестеров В.В., Антипин М.Ю., Высоцкий В.И. Структура “Диметилентрициклогексанона” // ХГС. – 1999. - № 11. - С.1491-1496.

13. Newton G.M., Hill R.K. A C20 2:3 Formaldehyde-Cyclohexanone Adduct // Acta Crystallographica Section C. - 1994. – P.1969-1971.

14. Иваненко Ж.А., Акимова Т.И., Герасименко А.В. Алициклические 1,5,9-трикетоны: синтез и внутримолекулярная циклизация // Электронный журнал “Исследовано в России”, - 130, - С.1510-1524, - 2001.

http: // zhurnal.ape.relarn.ru/articles/2001/130.pdf

15. Gill N.S., James K.B., Lions F., Potts K.T. b-Acylethylation with ketonic Mannich bases. The syntesis of some diketones, ketonic sulfides, nitroketones and pyridines // J. Am. Chem. Soc., - 1952. - V. 74. - P. 4923-4928.

16. Акимова Т.И. Диссертация на соискание ученой степени д.х.н. // Владивосток, - 2002.

17. Богословский Б.М. Реакция Лейкарта // Реакции и методы исследования органических соединений. – 1954. – Т.3. - С.253-310.

18. Дж. Марч. Восстановительное алкилирование аммиака и аминов // Органическая химия. Реакции, механизмы и структура. – 1987. – Т.3. - С.342-343.

19. Высоцкий В.И., Высоцкая Т.А., Свиридов В.Н., Тиличенко М.Н. Синтез и установление конфигурации стереоизомерных 1,3-амино-2,7-эпокситрицикло(7,3,1,02,7) тридеканов // Владивосток, -1974; Деп. ВИНИТИ. - № 982-74; РЖХим. - 1974. – Т.19(1). - 19 Ж 14 .

20. Акимова Т.И., Иваненко Ж.А. Герасименко А.В., Высоцкий В.И. Трицикло[7.2.1.02,7]додец-2(7)-ен-12-он. Синтез и некоторые реакции // ЖОрХ. – 2001. – Т. 37. - Вып. 9. - С. 1300-1305.

21. Высоцкий В.И., Патрушева О.В., Высоцкая Т.А., Исаков В.В. Трицикло [7.3.1.0.2,7]тридеканы с аминогруппой у мостикового углерода. Синтез и стереохимия // ЖОрХ. – 2002. - Т.38. - Вып.8. - С. 1181-1186.

22. Тиличенко М.Н., Бэрбулеску Н.С., Высоцкий В.И. Конденсация альдегидов и кетонов. XIII. Переход от трициклогексенонов к трициклогексениламинам (новый тип мостиковых аминов) // ЖОрХ. – 1965. – Т.1. - С. 93-97.

23. Тиличенко М.Н., Харченко В.Г. Конденсация альдегидов и кетонов. V. Синтез 9-фенил-пергидроакридина действием формамида на фенилтрициклогексанолон // ЖОХ. – 1959. – Т. 29. – С. 2370-2372.

24. Высоцкий В.И. Диссертация на соискание ученой степени к.х.н. // Владивосток, - 1964.

25. Rao H.S.P. et al. Novel domino products from the reaction of phenyl vinyl ketone and its derivatives with cyclic ketones // Tetrahedron. – 2002. – № 58. – P.2189-2199.

26. Харченко В.Г., Чалая С.Н. 1,5-дикетоны // Пособие для студентов химического факультета, - 1977. - С.44-46.

27. Высоцкий В.И., Тиличенко М.Н. ХГС, - 1969. - С.751.

28. Федотова О.В., Капитонова Е.В., Решетов П.В., Цимбаленко Д.А. // ХГС.- 1977. -№ 7. – С. 887.

29. B.R. Brooks, R.E. Bruccoleri, B.D.Olafson, D.J. States, S. Swaminathan, and M. Karplus. CHARMM: A program for macromolecular energy, minimization, and dynamics calculations. J. Comput. Chem, - 1983, - 4, - P.187-217.