Реферат: Артриты

"Современные аспекты диагностики и лечения

ревматоидного артрита"

Содержание

1 Список сокращений

2 Введение

3 Сущность ревматоидного артрита

3.1. Определение

3.2. Этиология

3.3. Патогенез

4 Современные принципы диагностики РА

5 Современные средства лечения РА

5.1. Симптоматическая терапия

5.2. Базисная терапия.

5.2.1. Препараты золота

5.2.2. Д-пеницилламин (купренил)

5.2.3. Цитостатические иммунодепрессанты (цитостатики)

5.2.4. Хинолиновые производные

5.3. Местное лечение

6 Заключение

7 Выводы

8 Список использованной литературы

1 Список сокращений

РА — ревматоидный артрит

РФ — ревматоидный фактор

СКВ — системная красная волчанка

ССД — системная скиродермия

ДОА — деформирующий остеоартроз

АРА — американская ревматологическая ассоциация

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ГКС — глюкокортикостероиды

РСЭ — радиоизотопная синовийэктомия

2 Введение

Современная ревматология представляет собой самостоятельный раздел медицинской науки, объектом изучения которой являются заболевания, объединенные по общему признаку — поражение опорно-двигательного аппарата и условно названные ревматическими (Анохин В.В., 1983 г.).

В классификации Американской ревматологической ассоциации (1962 г.) выделяются XIIIгрупп ревматических синдромов и заболеваний общей численностью свыше 100 наименований. Столько же групп содержит и отечественная "классификация и номенклатура ревматических болезней" (1988 г.)

Естественно, поражение суставов не является ведущим симптомом многих перечисленных в них заболеваний. Но есть немало таких, при которых суставная патология доминирует, что и определяет их нозологическую сущность.

Цель данной работы: осветить современные принципы диагностики и лечения РА.

Задачи:

1. Осветить современные представления об этиологии и патогенезе РА.

2. Изучить современные дифференциально-диагностические критерии РА.

3. Осветить наиболее часто встречающиеся заболевания, сопровождающиеся суставным синдромом и требующие тщательной дифференциальной диагностики с РА.

4. Изучить современные подходы к тактике лечения РА.

5. Изучить основные группы лекарственных препаратов применяемых для лечения РА.

3 Сущность ревматоидного артрита

3.1. Определение

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое системное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением периферических суставов по типу эрозивно-деструктивного артрита [Астапенко Н.Г., 1989 г.]. Он занимает одно из ведущих мест в ряду ревматических болезней, а по "тяжести клинической картины и своим последствиям (анкилозирование) не имеет себе равных среди других видов артрита" [Нестеров А.И., Сигидин Я.А., 1966 г.].

По строгим критериям распространенность "определенного" т.е. несомненного РА близка к 1%, а с учетом "вероятного" достигает 2,5% у мужчин и 5,2% - у женщин [Barnes, 1990]. В целом женщины болеют в 3 – 5, а по некоторым данным – в 9 раз чаще. Максимум заболеваемости приходится на пятое десятилетие [Шуцяну Ш. и соавт., 1983 г.].

3.2. Этиология

В настоящее время существенное значение в развитии РА придается наследственному фактору. Как известно, у ближайших родственников больных имеется более высокая частота РА и более значительный ежегодный прирост новых случаев заболевания по сравнению с общей популяцией. [Беневоленская Л.И., 1983 г.; Hollander, Lee, 1965; Benn, Wood, 1972 г.]. В том же ключе рассматривается более частое, чем у здоровых, обнаружение антигенов HLA – DR4 и Dh4 [Treves, 1986; Gran, 1987]. Окончательно не снят вопрос об участии инфекции, предположительно вирусной, хотя на этот счет имеются лишь косвенные доказательства. Особое внимание привлекает вирус Эбштейна-Барра, который способен длительное время персистировать в лимфоцитах, нарушая синтез иммуноглобулинов [Астапенко Н.Г., 1989 г.]. По мнению Barnes [1990], к РА, по видимому, предрасположены люди с врожденной неполноценностью иммунорегуляции, отражением чего может быть повышенная выявляемость антигенов локусов DR и D. При этом не исключается, что непосредственным пусковым фактором болезни является инфекционный агент, идентифицировать который пока не удалось.

3.3. Патогенез

Согласно современным представлениям, в основе патогенеза РА лежат иммунопатологические, точнее аутоиммунные, реакции, главным плацдармом которых служат суставные образования: синовиальная оболочка, синовиальная жидкость и суставной хрящ. На это указывают (слайд №1)

1. Сходство гистологических изменений пораженных тканей с проявлениями иммунного (стерильного) воспаления;

2. Безуспешность антимикробной терапии, и наоборот, убедительный эффект средств и методов, воздействующих на иммунную систему;

3. Присутствие в крови большинства больных так называемого фактора (РФ). Собственно говоря, благодаря его открытию РА и был включен в иммунологическую проблематику [Woaler, Rose, 1940].

Кратко цепь патологических нарушений при РА можно представить следующим образом:

Патогенез РА. ЭФ РА(?) Þ Трансформация IgG (точнее его Fe-фрагмента) в AутоАГ Þ Выработка ß-лимфоцитами и плазматическими клетками синовиальной оболочки IgH; A;G – так называемых ревматоидных факторов Þ РФ + АутоАГ = ЦИК Þ синовиальная ткань Þ повышенная активность медиаторов воспаления, проницательности микрососудов, фагоцитоз ЦИК Þ повреждение лизосом лейкоцитов и макрофагов Þ высвобождение лизосомальных ферментов Þ повреждение клеточных структур Þ образование новых АутоАГ Þ цепная реакция.

Следует отметить, что ИК могут быть фиксированными и циркулирующими. Фиксированные ИК долгое время сохраняются в синовиальной оболочке, поддерживая воспалительно-деструктивные тенденции. Циркулирующие ИК увеличивают риск и составляют основу внесуставных (системных) проявлений болезни [Дормидонтов Е.Н. и соавт., 1981].

Как указывалось выше, при изложении патогенеза РА, в ответ на трансформацию Fe-фрагмента IgG и образование АутоАГ, ß-лимфоциты и плазматические клетки начинают выработку РФ. До настоящего времени нет единой точки зрения о роли РФ в цепи патогенетических реакций развивающихся у больного РА, а вопрос о том, почему РФ встречается не у всех больных РА вообще остается открытым. По этому поводу высказан ряд соображений, обобщенных Л.Г. Гроппа [1988]. Предполагалось, что при серонегативном РА имеется "собственный" РФ, принадлежащий к другим классам Ig (Gи A), а потому не выявляющихся при использовании реакции Ваалера-Роуза или латекс-теста [Goff, Youinou., 1981; Дормидонтов Е.Н., Коршунов Н.И.. Фризен Б.Н., 1981 г.]. наибольшее внимание уделялось РФ типа IgG. William. J. etal[1977] – именно с этим типом РФ, входящим в состав иммунных комплексов, связывали возникновение васкулитов при РА. Однако, и эта гипотеза, и гипотеза, согласно которой его роль у серонегативных больных аналогична роли IgM—РФ при серопозитивных РА, не подтвердилась. Оказалось, что повышенный уровень IgGвсегда сочетается с наличием IgM—РФ. В отсутствие последнего не определяется и IgG—РФ. [Palosio, 1984]. Это относится и к IgA—РФ. Он встречается только у серопозитивных больных параллельно с IgM—РФ и , следовательно, самостоятельного значения не имеет. Не нашла фактического подтверждения и мысль о существовании при серонегативном РА "скрытого" РФ, т.е. классического IgM— РФ, который настолько прочно связан с белками крови, что недоступен традиционным методам его определения. Таким образом, по мнению Л.Г. Гроппа [1988], подразделение РА на серопозитивный и серонегативный с иммунологических позиций представляется объективно оправданным. Между тем эти варианты имеют ряд существенных различий. Одно из них касается иммуногенетического аспекта. Так по данным Stathy [1986], антиген DR₄ определяется у 50 – 60 % больных серопозитивным РА, в то время как при серонегативном частота его выявления не отличалась от здоровых соответственно 24 и 28 %. Повышенный риск развития РА отмечен только у родственников серопозитивных больных: он в 4-7 раз выше, чем в общей популяции [Calin, Markes, 1981]

Иммунологическая неоднородность РА находит и клиническое отражение. У большинства ревматологов сложилось убеждение, что серонегативный РА протекает доброкачественнее, имеет более благоприятный прогноз, так как поражает меньшее число суставов, не выдавая их тяжелой деструкции, редко сопровождается системными (висцеральными) проявлениями [Дормидонтов Е.Н. и соавт., 1981; Астапенко Н.Г., 1989; Goff? Youinou, 1988] По мнению отдельных авторов [Сейсенбаев А.Ш., 1987], при серонегативном РА малоэффективны такие препараты, как алхимирующие цитостатики (циклофосфамид, проспидин) и Д-пеницилламин.

Опираясь на эти и другие факты, некоторые исследователи высказывают мысль, не являются ли серопозитивный и серонегативный РА разными заболеваниями [Насонова В.А., 1983; Calin, Markes, 1981; Harris, 1984]. Тем не менее оба варианта пока трактуются с позиций их нозологической однородности, что и закреплено в "Рабочей классификации РА", принятой на Пленуме Всесоюзного общества ревматологов в 1980 году. В некотором отношении она устарела. Это относится к клинико-анатомическим формам РА. Которые в последней "Классификации и номенклатуре ревматических болезней" [1988] выглядят иначе.

Во-первых, опущен РА в сочетании с другими заболеваниями — ДОА, диффузными болезнями соединительной ткани, ревматизмом. Известно, что любой артрит спустя 6-8 месяцев приводит к развитию вторичного артроза [Larssen, 1982]. Если же распространенный в наши дни остеохандроз предшествовал РА, правильнее говорить не о его клинико-анатомической форме, а о наслоении одного заболевания на другое. Что касается сочетания РА с диффузными болезнями соединительной ткани, то многие скептически относятся к такой возможности. Показательно, что эти заболевания входят в "перечень исключений РА", т.е. требуют не компромиссного а тщательного дифференциального диагноза.

Во-вторых, в самостоятельную рубрику выделен ювенильный РА, по ряду параметров отличающийся от РА взрослых.

В итоге в последней "Классификации и номенклатуре ревматических болезней", рекомендованной III Всесоюзным съездом ревматологов (Вильнюс, 1985 г.) и утвержденной Президиумом Всесоюзного научного общества ревматологов в 1988 году, вместо четырех фигурируют две клинические формы РА.

1. РА без системных проявлений;

2. РА с системными проявлениями, включая синдром Фелти.

4 Современные принципы диагностики РА

Диагноз РА труден прежде всего в начальном (экссудативном) периоде до появления клиники развернутой стадии заболевания. Лишь при клинической форме — симметричном полиартрите, захватывающем пястно-фаланговые суставы, проксимальные межфаланговые или плюснефаланговые суставы, - РА может быть заподозрен рано и с достаточной долей вероятности.

Прочный международный авторитет завоевали диагностические критерии РА, предложенные Американской ревматологической ассоциацией (АРА) в 1959 г. и известные также как "римские", по месту их принятия.

1) Утренняя скованность движений (не менее 30минут и в течении не менее 6 недель).

2) Боль при движении или чувствительность по крайней мере, в одном суставе (при условии констатации врачом).

3) Припухлость по меньшей мере, в одном суставе.

4) Припухлость хотя бы еще в одном суставе (в течении 6 недель).

5) Симметричное припухание суставов (не менее 6 недель).

6) Наличие подкожных ревматоидных узелков (констатирует врач).

7) Рентгенологические изменения в суставах, характерные для РА.

8) Обнаружение в крови РФ.

9) Скудный муциновый сгусток в синовиальной жидкости.

10) Характерные гистологические изменения синовиальной жидкости.

11) Характерные гистологические изменения в ревматоидных узелках.

Наличие семи или более критериев свидетельствует о наличии РИ, пяти – шести критериев делают диагноз достоверным, трех – четырех — вполне вероятным.

Из перечисленных критериев особенно заманчивым представляется обнаружение РФ. При этом, однако, надо иметь в виду нижеследующее.

1. РФ появляется не ранее 6 месяцев от начала заболевания, а чаще через 1-3 года и даже позже [Шуцяну Ш., 1983]. Во всяком случае, во втором полугодии болезни он определяется только у 20-30% больных [Дормидонтов Е.Н. и соавт., 1981 г.; Астапенко М.Г., 1989 г.]. Следовательно для ранней диагностики РА ни реакция Ваалера-Роуза, ни латекс-тест ценности не представляют. Реакция Ваалера-Роуза считается положительной, начиная с титра 1:32, латекс-тест — с титра 1:20.

2. С помощью латекс-теста РФ выявляется у 80-90% больных, а в реакции Ваалера-Роуза — 65-70% [Horwitz., 1986]. Таким образом, у одного и того же больного они могут давать противоположные результаты. Поэтому многие ревматологи считают истинным РФ тот, который обнаруживается в обеих реакциях , и настаивают на их параллельном проведении [Шуцяну Ш. и соавт., 1983 г.]

3. РФ не является патогмоничным признаком РА. Он может присутствовать и при других ревматических болезнях: СКВ – у 30-40% больных, склеродермии – у 35%, дерматомиозите – у 10-15% [Тимофеев В.Т., 1983 г.].

Специалисты РА отдавали себе отчет в том, что излишняя "математизация" диагноза, придание диагностическим критериям, например, тому же РФ не ориентировочного, а абсолютного значения может привести к грубым диагностическим ошибкам. Поэтому, помимо "положительных критериев", ими были сформулированы "критерии исключения РА", направленные на отрицание заболеваний, в клинике которых наблюдаются похожие изменения суставов.

Критерии исключения РА [АРА, 1959 ]

1) Клинические проявления ревматической лихорадки (ревматизма) в виде мигрирующего артрита, кардита, особенно если это сопровождается подкожными узелками, кольцевидной эритемой или хореей.

2) Типичная для СКВ сыпь (волчаночная "бабочка") и эволюция болезни.

3) Значительная концентрация волчаночных клеток в крови (4 и более на 1000 в двух препаратах).

4) Ослабление мускулатуры затылка, туловища, носоглотки или стойкая припухлость мышц, свойственные дерматомиозиту или полимиозиту.

5) Склеродермическое поражение кожи.

6) Клиническая картина подагры.

7) Клиническая картина инфекционного артрита.

8) Характерные признаки болезни Рейтера.

Учитывая, что в настоящее время в качестве самостоятельных нозологических форм выделены анкигозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) и псориатический артрит, которые ранее рассматривались в рамках РА, а так же артриты при хронических заболеваниях кишечника, критерии исключения можно дополнить еще несколькими пунктами:

9) Клинико-рентгенологические симптомы двустороннего сакроилеита и поражения позвоночника, характерные для болезни Бехтерева.

10) Наличие псориаза у больного или кровных родственников.

11) Заболевания кишечника — энтероколит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона.

В 1988 году АРА пересмотрела диагностические критерии РА, исключив три последних. Кроме того, утреннюю скованность было рекомендовано учитывать только в том случае, если она сохраняется не менее часа. Таким образом, вместо 11 критериев оставлено 8, причем первый с существенным уточнением.

Пересмотренный вариант допускает только одну степень диагностической достоверности. РА устанавливается при наличии минимум 4 критериев. При этом, как оговаривалось и выше, продолжительность каждого из первых пяти признаков не должна быть меньше 6 недель. Еще одним нововведением явилось устранение перечня исключений. Надо полагать, это объясняется тем, что для многих заболеваний, представленных в нем, после 1959 года были разработаны собственные диагностические критерии.

Хотя исследование синовиальной жидкости уже не входит в перечень диагностических критериев АРА , оно, как считает М.Г. Астапенко [1989], может оказаться полезным при распознавании РА в виде моноартрита коленного сустава, легко доступного для пункции. На ревматоидную природу гонита указывает цитоз свыше 10000 в 1 мм³ , количество рагоцитов – более 30-40%, снижение уровня комплемента.

Как бы не был велик авторитет диагностических критериев АРА, нельзя не признать, что в раннем периоде заболевания диагноз РА нередко остается предположительным. Тем большее значение приобретает распознавание других заболеваний со сходным суставным синдромом. Их круг широк, свидетельство чему приведенный выше список "критериев исключения" РА.

В первую очередь требуют отграничения диффузные болезни соединительной ткани, при которых чаще или реже наблюдается поражение суставов, напоминающее РА.

СКВ (системная красная волчанка). Артрит наблюдается у 80-90% больных СКВ и в 60% бывает первым проявлением заболевания [Шилкина Н.П. и соавт., 1983; Насонова В.А., 1989]. Чаще он носит мигрирующий характер, не оставляя после себя следов, но у 20% приобретает хроническое течение и приводит к умеренной деформации суставов. Тем не менее развития костных эрозий не происходит, что является важным отличием синовита при СКВ от РА [Hunghes, 1990].

Наиболее заметные изменения касаются межфаланговых и пястно-фаланговых суставов: переходящие сгибательные контрактуры, подвывихи, атрофия межкостных мышц, ульнарная девиация пальцев, напоминающая "ревматоидную кисть". Это может создать впечатление о комбинации РА и СКВ, тем более, что у 30-40% больных СКВ выявляется РФ, а у части больных РА имеется синдром Рейно, свойственный СКВ, и определяются L-клетки [Harris, 1990].

Дифференциально-диагностические признаки хронического суставного синдрома при РА и СКВ (Иванова М.М., Гусева Н.Г., Несговорова Л.И., 1983).

Естественно, при дифференциальной диагностике РА и СКВ недостаточно ориентироваться только на особенности воспалительного поражения суставов. Решающее значение имеет наблюдение за динамикой процесса и выявление характерных для СКВ признаков. В этом отношении заметную помощь оказывают диагностические критерии СКВ Американской кардиологической ассоциации [1972].

Диагностические критерии СКВ. [Американская кардиологическая ассоциация, 1972 г.]

1. Волчаночная "бабочка".

2. Дискоидная волчанка.

3. Синдром Рейно.

4. Аллопеция.

5. Фотосенсибилизация.

6. Изъязвление слизистой рта и носоглотки.

7. Артрит без деформаций.

8. Наличие волчаночных клеток.

9. Ложноположительная реакция Вессермана.

10. Профузная протеинурия (свыше 3,5 г/сутки).

11. Цилиндрурия.

12. Плеврит и/или перикардит.

13. Психоз и/или судорожные припадки.

14. Гемолитическая анемия и/или лейкопения, и/или тромбоцитопения.

Диагностическое правило: диагноз СКВ достоверен при наличии четырех критериев.

Итак, высокая лихорадка, наличие кожных высыпаний с участками де- и гиперпигментизации (причем не только в виде "бабочки" на лице, которая встречается не более чем у трети больных), полиморфизм симптоматики, раннее в отличие от РА вовлечение почек ("люпоидный нефрит"), обнаружение LE-клеток в крови свидетельствуют в пользу СКВ, особенно у молодых женщин [Шуцяну Ш. и соавт., 1983].

ССД (Системная склеродермия)

Суставный синдром в виде псевдо- или истинного артрита отмечается примерно у 2/3 больных, в том числе в начальной стадии болезни. М.М. Иванова и соавт., [1983] выделили два варианта склеродермического поражения суставов:

1) Рецидивирующий полиартрит с преобладанием экссудативно-прокиферативных явлений, наиболее близкий к РА;

2) Прогрессирующий полиартрит, характеризующийся фиброзно-индуративными изменениями.

Ревматоидоподобный артрит и склерозирующий миозит представляет собой не только частый клинический синдром, но и одну из причин ранней инвалидизации больных ССД [Насонова В.А., 1989 г.]. поражаются главным образом суставы кистей, что может быть расценено как проявление РА, особенно при развитии контрактур из-за индурации мягких тканей. Припухлость межфаланговых суставов в сочетании с плотным отеком кожи приводит к формированию типичной картины "пальцев-сосисок". В позднем периоде при рентгенографии определяется остеолиз концевых фаланг и периартикулярный кальциноз. Образование костных эрозий, характерных для РА, не отмечается. [Gurrey, 1990]. Далее приводятся диагностические критерии ССД, разработанные АРА [1980].

Диагностические критерии ССД [АРА, 1980]

"Большой" критерий: склеродермическое поражение кожи туловища (проксимальная склеродермия).

"Малые" критерии: 1)склеродактимия (уплотнение концевых фаланг пальцев рук),

2) рубцы на подушечках пальцев,

3) симметричный базальный пневмосклероз,

4) синдром Рейно.

Диагностическое правило: диагноз ССД достоверен при наличии "большого" критерия или двух "малых".

По-видимому, именно "малые" критерии должны стать главным объектом внимания при дифференциации РА и ССД, поскольку при распространенной склеродерме природа артрита вряд ли может вызвать сомнение.

Сочетание синдрома Рейно, который является одним из наиболее ранних и постоянных признаков заболевания [Насонова В.А., 1989], делает диагноз ССД весьма вероятным еще до появления характерных изменений кожи.

Дерматомиозит (полимиозит). Полиартралгия – частый симптом полимиозита. Однако в части случаев наблюдается и симметричное воспаление мелких суставов, напоминающее слабовыраженные проявления РА [Currey, 1990]. Сходство усиливается при появлении сгибательных контрактур из-за фиброза сухожильно-связочного аппарата [Иванова М.М. и соавт., 1967].

Наличие и прогрессирование миалгии, которые постепенно становятся основным симптомом, ослабление мускулатуры затылка, туловища, носоглотки, припухлость мышц, появление шелушащейся эритемы над суставами, пурпурно-лилового периорбитального отека ("дерматомиозитные очки") сиреневой окраски кожи и т.д. заставляют усомниться в первоначальном предположении о РА. Если таковое возникло. Диагностические критерии дерматомиозита и полимиозита выглядят следующим образом [Bohan, Peter, 1976].

Диагностические критерии дерматомиозита и полимиозита.

1) Поражение проксимальных мышц конечностей, шеи (спонтанная миалгия, усиливающаяся при движениях, болезненность мышц при пальпации, их уплотнение, увеличение в объеме, прогрессирующая мышечная слабость).

2) Кожная сыпь (лиловая эритема).

3) Гиперферментемия: повышение активности аминотрансфераз, альдолазы, креатинина.

4) Электромиографические данные.

5) Гистопатологические данные (исследование мышечного биоптата)

Диагностическое правило: диагноз дерматомиозита достоверен при наличии трех критериев и сыпи; полимиозита — при наличии четырех критериев без сыпи.

Что касается других заболеваний требующих дифференциальной диагностики с РА, то их наиболее характерные отличительные черты обобщены и представлены в виде таблицы.

Основные отличительные признаки заболеваний, требующих дифференциальной диагностики с РА.

5 Современные средства лечения РА

Несмотря на определенные успехи, в лечении РА остается немало нерешенных проблем. Вместе с тем ретроспективный анализ больных с запущенным процессом нередко убеждает в том, что в случившемся "виновата" не столько болезнь, сколько неверные действия врача.

Терапия должна быть комплексной. Это, среди прочего, предполагает, что, помимо главного лица – терапевта или ревматолога – в лечении больных самое деятельное участие должны принимать специалист по лечебной физкультуре, поскольку РА относится к заболеваниям, требующим постоянной тренировки, а так же физиотерапевт, который в зависимости от индивидуальных особенностей болезни может предложить наиболее рациональные физические методы воздействия.

Центральное место в лечении РА занимает общее и местное медикаментозное лечение. В последние годы ее удачно пополнили методы гравитационной хирургии.

Общее медикаментозное лечение.

В практике лечения РА используют две группы средств, олицетворяющих два принципиально различных направления лекарственной терапии.

1. Быстродействующие (симптоматические или "актуальные") средства. Их применение рассчитано на скорейшее уменьшение местных воспалительно-экссудативных явлений и посильное подавление активности заболевания. Сюда относятся нестероидные противовоспалительные препараты и кортикостероиды.

Медленнодействующие (патогенетические или "базисные") средства. Они обладают отсроченным эффектом, но, вмешиваясь в иммунные механизмы болезни, способны изменить течение или приостанавливать эволюцию стойко активного РА, вызывать у значительной части больных ремиссию и сохранять достигнутый результат в течение длительного времени.

К этой же группе средств принадлежат препараты золота (кризанол, адронофин), Д-пеницилламин (купренил), сульфасалазин и салазопиридазин, цитостатические иммунодепресанты, хинолиновые производные (резохин, плаквенил, делагил).

Приоритетное значение той или другой группы средств зависит от конкретной клинической ситуации. Говоря конспективно, речь может идти о нижеследующем.

1. В ранней стадии РА, т.е. только при воспалительно экссудативных явлениях, главное место отводится длительной терапии НПВС.

2. Если на этом фоне обнаруживают хотя бы начальные признаки костно-хрящевой деструкции (II рентгенологическая стадия) или появляются другие симптомы прогрессирования заболевания, то лечение незамедлительно и в обязательном порядке дополняется одним из базисных средств.

3. Пероральные кортикостероиды могут назначаться на любом этапе болезни, но ограниченно и только по строгим показаниям.

При подборе адекватной терапии контролю подлежат 3 стороны влияния лекарственных веществ:

1. на местный воспалительно-суставный синдром

2. на активность процесса

3. на состояние и динамику костно-хрящевой деструкции.

В общей форме тактика и стратегия лечения РА представлена на схеме.

Тактика и стратегия лечения РА

Считаю необходимым, так же представить тактику и стратегию лечения РА, предлагаемую Петрозаводским мед. институтом (В.К. Игнатьев, И.М. Менделеев).

5.1. Симптоматическая терапия

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к средствам "первого ряда" или "первой линии", поскольку именно с них начинается или продолжается лечение РА, пока позволяет течение болезни, т.е. не возникает необходимости в подключении базисных средств.

Итак, в начальном, экссудативном, периоде РА НПВП применяются самостоятельно, в расчете ликвидировать воспалительно-суставный синдром и активность процесса только с их помощью, так как в первые месяцы течение РА непредсказуемо и не исключает возможности даже спонтанных ремиссий [Huskisson, 1990].

Список используемых у нас НПВП сравнительно широк, хотя и не столь велик, как за рубежом.

Каких-либо "курсов" лечения НПВП при РА не существует. Они применяются непрерывно, в течение всего периода активности процесса , т.е. на протяжении многих месяцев, а при необходимости – лет. [Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1986 г.]. Единственным фактором, ограничивающий длительный прием того или иного препарата, является его индивидуальная непереносимость .

Все НПВП, одни в большей, другие – в меньшей или минимальной степени, могут вызывать раздражение слизистой оболочки желудка, что выражается болями или жжением в эпигастральной области, изжогой, тошнотой. С целью амортизации их нежелательного действия на ЖКТ они должны назначаться во время или после еды. Но и это помогает не всегда.

Кроме того, некоторым НПВП свойственны и другие , подчас серьезные, побочные эффекты, ограничивающие сферу их применения. Краткая характеристика негативных и позитивных сторон отдельных препаратов. Их лекарственные формы и оптимальные дозы приведены в таблице.

Таблица

Чаще и сильнее других, примерно в 50-60% случаев, повреждает слизистую желудка ацетилсалициловая кислота. Поэтому для продолжительной терапии она сейчас не используется. В связи с опасностью гематологических осложнений (парциальное или тотальное угнетение кроветворения) не пригоден для длительного лечения бутадион (фенилбутазон), а в ряде стран применение фенилбутазона вообще запрещено. Он назначается только короткими (по 1-2 недели) циклами, когда имеется необходимость в экстренном подавлении чрезвычайно выраженного местного воспалительно-экссудативного процесса. Примерно так же можно оценить место и значение бенетазона, хотя по мнению А.П. Мешкова с соавт., 1990 г. он уступает бутадиону.

Большинство ревматологов полагает, что начальную терапию РА следует строить на производных пропионовой кислоты, ориентируясь на степень активности РА, исходное состояние желудочно-кишечного тракта и фармакологические особенности данной группы средств. В резерве целесообразно оставить метиндол (индометацин), вольтарен (ортофен, диклофенак) и пироксикам. Следует отметить, что деление НПВП на "начальные" и "резервные" условно. Оно не означает, что лечение нельзя начать, скажем, с метиндола или вольтарена. Однако забота о сильном резерве должна присутствовать в мыслях и действиях врача, чтобы выйти из затруднительного положения, если таковое возникнет. Как утверждает Huskisson [1990], по крайней мере для 2/3 больных можно подобрать адекватное средство из производных пропионовой кислоты.

Индивидуальная реакция на НПВП различна. Это касается как эффективности, так и переносимости того или иного препарата. Поэтому подбор подходящего НПВП осуществляется эмпирическим путем, официально именуемым "методом проб и ошибок". Если через 7-10 дней избранное лекарственное вещество не оказало убедительного местного противовоспалительного и обезболивающего действия, его заменяют другим из той же группы или прибегают к препаратам резерва и т.д.

Через месяц оценивается влияние НПВП на активность процесса. В том случае. Когда она не имеет явной тенденции к затуханию, НПВП подлежат замене. Данное обстоятельство важно иметь в виду, ибо устранение активности заболевания является ключевой задачей лекарственной терапии РА. Окончательный вывод о том, контролируется или не контролируется течение РА только НПВП, делается через 4-6 месяцев.

Кортикостероиды. (ГКС) — занимают небольшое место в лечении РА. Они действуют настолько мощно, что человек через несколько дней может почувствовать себя здоровым. Но это обманчивое впечатление, поскольку их отмена тут же влечет за собой рецидив симптоматики.

По данным Hart [1986], доза преднизалона свыше 6-7 мг в сутки – часто, а более 10 мг – неизменно, через несколько недель или месяцев приводит к развитию побочных явлений, в частности, признаков гиперкортизизма. Он образно пишет: "Стремительное улучшение состояния и глубокая признательность больного ("медовый месяц" кортикостероидной терапии) постепенно сменяется стойким обострением и присоединением ятрогенной болезни Кушинга ("период несчастливого супружества")…

Если добавить, что гормоны не улучшают прогноза РА, станет окончательно понятно не только опасность, но и ненужность использования их у подавляющего числа больных. Даже короткие курсы стероидной терапии почти всегда оборачиваются необходимостью их пожизненного использования, т.е. развитием кортикоидной зависимости со всеми вытекающими отсюда последствиями. Одним словом, назначая гормоны при РА, врач берет на себя большую ответственность [Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1985]. Не случайно родился афоризм, что квалификация врача-ревматолога обратно пропорциональна частоте назначения им кортикостероидов.

Согласно коллективному мнению [Дормидонтов Е.Н. и соавт., 1981; Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1985; Астапенко Н.Г., 1989, Hart? 1986; Woodland, 1990], стероидные гормоны следует назначать по следующим ограниченным показаниям.

1. Тяжело текущая, высокоактивная форма РА, не уступающая НПВП. В таких случаях к лечению в обязательном порядке привлекают базисные средства. Но их эффект сказывается на сразу. На этот период "терапевтического вакуума" и назначаются ГКС с тем, чтобы на фоне начавшегося действия базисного средства осуществить их постепенную отмену.

2. Выраженные системные проявления, в том числе при псевдосептическом варианте РА и синдроме Фелти.

3. Сохраняющаяся активность процесса, несмотря на методически правильную базисную терапию.

Дозирование ГКС должно быть осторожным. В.А. Насонова и Я.А. Сигидин [1986] предлагают начинать с 10-15 мг преднизалона или эквивалентных доз других препаратов, за исключением гиперпиретических форм, когда начальная (ударная) доза может составлять 30-40 мг.

Отмена ГКС производится медленно, на ¼ таблетки каждые 5-6 дней или еще осторожней. Полностью избавить от них больного удается далеко не всегда.

5.2. Базисная терапия.

Действие базисных средств рассчитано на иммунодепрессию, т.е. вмешательство разными для каждого препарата или группы препаратов путями в интимные патогенетические механизмы РА. Они способны на длительный срок подавлять активность заболевания, стабилизировать рентгенологическую картину, а по последним сведениям даже способствовать заживлению костных эрозий. [Коневская М.З. и соавт.,1990].

К сожалению, нередко базисные средства назначаются недопустимо поздно или не назначаются вовсе из-за боязни тяжелых осложнений. Действительно, применение некоторых из них сопряжено с известной долей риска, но его не следует преувеличивать. Назначая тот или иной препарат, нужно внимательно изучить исходные противопоказания, вероятные побочные эффекты, пунктуально выполнять рекомендации, направленные на их раннее выявление, т.е. держать лечение под постоянным контролем. Совершенно непозволительно известный принцип "не навреди" превращать "в щит", маскирующий неумение или трусость. "Трусливый врач, — писал основоположник отечественной клинической фармакологии Б.Е. Вотчал [1965],— это самый страшный врач, потому что он найдет тысячу причин ничего не сделать для больного". Б.Е. Вотчал был совершенно прав, утверждая, что "мы не исполним своего долга перед больным, если будем помнить только об одной части заповеди Гиппократа — "не навреди" и забудем о другой —"помогай…".

На определенном этапе эволюции РА приемлемой альтернативы базисным средствам не существует. Отказаться от них — значит обречь большинство больных на неминуемую и чрезвычайно "жестокую" инвалидизацию.

Итак, в первые месяцы заболевания врач должен быть занят поисками оптимальной симптоматической терапии. Вопрос о назначении базисных средств обычно возникает не ранее 6 месяцев от начала РА, ибо, как упоминалось выше, до этого его течение непредсказуемо и не исключает ремиссии под влиянием только НПВП. Если же заболевание продолжается на протяжении полугода, то скорее всего оно не пройдет [Huskisson, 1986].

Наиболее частым поводом для подключения базисных средств является РА, течение которого не контролируется НПВП [Сигидин Я.А.,1989]. Более подробно показания к их назначению формулируются следующим образом [Barnes, 1989; Woodland, 1990].

1. Сохранение активности процесса в течение 6 месяцев, несмотря на постоянный прием НПВП.

2. Проявление признаков прогрессирования заболевания.

а) вовлечение новых суставов;

б) обнаружение или нарастание титров РФ;

в) выявление при рентгенологических исследованиях начальных признаков разрушения хряща (сужение суставной щели) и костных эрозий.

3. Потребность в больших дозах гормонов и кортикостероидная зависимость.

Таким образом, при названных условиях базисные средства показаны всем больным.

Общий принцип их применения заключается в следующем: вначале препарат назначается в более высокой, лечебной дозе; когда эффект получен, переходят на поддерживающую терапию, которая, если не возникает осложнений, продолжается неопределенно долго. Как показывает опыт, даже по достижении полной и , казалось бы, стойкой ремиссии прекращение лечения почти неизбежно ведет к рецидиву заболевания.

При возникновении побочных явлений или неэффективности выбранного базисного средства, что выясняется через 4-6 месяцев, его заменяют другим и т.д. [Сигидин Я.А.,1989, Huskisson, 1990]. Если попытаться ранжировать базисные средства, вырисовывается такая картина. Большинство ревматологов препаратами выбора считают соли золота, ставя на второе место Д-пеницилламин. В последние годы в число базисных средств прочно вошел салазопиридазин (сульфасалозин), который не уступает Д-пеницилламину, но переносится намного лучше, не давая серьезных побочных реакций. Далее следуют цитостатические иммунодепрессанты, но не по причине слабости эффекта, наоборот, он высок, а вследствие явно гиперболизированного представления об опасных осложнениях, с которыми традиционно, но незаслуженно, ассоциируется их применение. Наконец, наиболее слабым и малонадежным считаются хинолиновые производные: резохин (делагил, хлорохин), плаквенил. При РА явно не заслуживают той популярности, которой пока пользуются.

5.2.1. Препараты золота

Исходными противопоказаниями к ним служат заболевания почек, выраженная цитонемия, сахарный диабет. Не показаны они при РА с системными проявлениями и при псевдосептическом синдроме.

Из препаратов золота у нас используется кризанол — ампулы по 2 мл 5% раствора масляной взвеси для внутримышечного введения. Одна ампула содержит 34 мг чистого золота.

После пробной инъекции в половинной дозе (17 мг золота, т.е. 1 мл) препарат вводят по 2 мл (34 мг чистого золота) 1 раз в неделю на протяжении 5-8 месяцев. Затем при убедительном улучшении и хорошей переносимости, межинъекционный интервал увеличивают до 2-х недель. Если в течение еще 3-4 месяцев улучшение или ремиссия сохраняются, переходят на поддерживающую терапию: 1 инъекция в 3-4 недели. При появлении на этом фоне признаков активации РА промежутки между введением препарата уменьшают.

Начальный эффект хризо- или ауротерапии ожидается через 7-16 недель, максимальный – спустя 3-6 месяцев [Huskisson, 1990]

Прежде курс лечения кризанолом ограничивался введением 1 г чистого золота. В настоящее время поддерживающая терапия проводится неопределенно долго практически постоянно [Cигидин Я.А.,1990] Важно иметь в виду следующее обстоятельство: если прервать хризиотерапию, удовлетворившись достигнутым результатом, то возобновление ее в случае рецидива РА в большинстве случаев эффекта уже не дает [Слободкина Г.А. и соавт., 1990].

В целом значительное улучшение наблюдается у 70-80% больных, переносящих препараты золота [Huskisson, 1990] в том числе у 20-40% ремиссия продолжительностью до 4-5 лет [Астапенко М.Г., 1989].

В 20-30% случаев в процессе лечения кризанолом могут возникать три типа осложнений:

1. Аллергические кожные сыпи и поражение слизистой рта ("золотой стоматит").

2. Угнетение гемопоза – акластическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

3. Поражение почек — протеинурия, изменение мочевого осадка.

Впечатление о выраженной гепатотоксичности солей золота достоверного подтверждения не получило [Woodland, 1990].

Побочные явления чаще всего дают о себе знать в первые 2-4 месяца лечения. Для их своевременного выявления. Особенно в течение полугода, следует по крайней мере один раз в месяц производить общий анализ крови и еженедельно исследовать мочу. Перед каждой очередной инъекцией необходим осмотр кожи и слизистой рта [Hart, 1986].

При появлении кожных и гематологических осложнений препарат отменяется. Что касается изменений мочи, то лечение можно продолжить, сделав инъекции более редкими, только в том случае, если количество белка не превышает 0,1-0,2 г/л, а эритроцитов 5-10 в поле зрения микроскопа [Сигидин Я.А., 1989].

С отменой кризанола побочные явления вскоре проходят после короткого курса антигистаминных препаратов, а в более тяжелых случаях — глюкокортикоидных гормонов.

По данным Т.М. Трофимовой [1988] и Woodland [1990], хризотерапия одинаково эффективна как при серопозитивном, так и при серонегативном вариантах РА.

В последние годы привлек к себе внимание первый пероральный препарат золота производства США ауранофин. Выпускается в таблетках по 3 мг, принимается 2 раза в день. В пока единичных публикациях в том числе совместных русско-американских [Кузьмина Н.Н., Брюэ Э., и соавт., 1990], аурофину дается высокая оценка. Подкупает не только простота его применения, но и более выраженное. Чем у кризанола, сукрессивное влияние на моральный иммунитет при гораздо меньшей токсичности. Лишь у 2% больных возникает кишечная дисперсия. Несколько чаще наблюдаются кожные высыпания, почечные осложнения не развиваются. [Herner,1984].

5.2.2. Д-пеницилламин (купренил)

Таблетки по 0,15 и 0,25 г. Исходными противопоказаниями служат заболевания почек, цитопения, беременность.

Оценка Д-пеницилламина различна, вплоть до полярной: Huskisson [1986] называет его лучшим из базисных средств, Brien [1980] относит его к наиболее агрессивным препаратам. Сторонники Д-пеницилламина как средства выбора видят преимущества препарата в пероральном способе применения и более быстром исчезновении побочных реакций после его отмены.

По результативности он близок к солям золота или несколько уступает им. Обычно назначается при непереносимости или неэффективности кризанола [Астапенко М.Г.,1989] и сульфазомазина [Woodland, 1990], а также при РА с системными проявлениями, когда хразотерапия противопоказана.

Начальная доза оставляет 125-250 мг в сутки. При хорошей переносимости, в зависимости от срочности лечения, суточную дозу повышают каждые 2-8 недель на 125-150 мг, доводя ее до 500-750 мг [Астапенко М.Г., 1989; Слободкина Г.А. и соавт., 1989]. По мнению Huskisson [1986], поддерживающее количество препарата должно составлять 500 мг/сутки. Изредка бывает достаточно меньшей дозы и лишь иногда требуется более высокая.

Первые положительные сдвиги ожидаются на 2-3 месяц лечения, максимальные — через 4-6 месяцев [Трофимова Т.М. и соавт., 1980; Tanchi, 1980]. В случае хорошей переносимости лечение продолжается до 3-5 лет. При повторных курсах (через 1-3 года) Д-пеницилламин активности не утрачивает. Вместе с тем ему свойственен феномен "вторичной неэффективности", когда возникшее поначалу улучшение сменяется обострением болезни. Он встречается примерно у 10% больных.

У 35-40% больных лечение приходится прерывать либо в следствии неэффективности препарата, либо из-за побочных явлений, которые чаще развиваются в первые 4-10 недель. К ним относятся аллергические сыпи на коже, нейтро- и тромбоцитопения, холестатическая желтуха, расстройства ЖКТ, нефропатия. В связи с этим 1 раз в 2-4 недели необходимо исследовать мочу, а в первые 3 месяца каждую неделю определять количество форменных элементов в крови, включая тромбоциты [Woodland, 1990]. Протеинурия отмечается у 10-15%. Если она достигает 1-2 г/сут., Д-пеницилламин отменяют. Так же поступают при падении лейкоцитов до 3.5·10⁹ г/л и/или тромбоцитов до 80-90 тысяч [Tauch, 1973].

Д-пеницилламин эффективен независимо от серологической характеристики заболевания, но осложнения чаще наблюдаются при серопозитивном, чем при серонегативном РА, соответственно в 56 и 29% случаев [Слободкина Т.А. и соавт.,1989].

Сульфасалозин и салазопиридазин — таблетки по 0,5 г. сульфасалазин был синтезирован более 40 лет назад как противоревматическое средство.но не произвел впечатления и стал использоваться для лечения неспецифического язвенного колита. В конце 70-х годов, после работы McConki [1976, 1978] он вновь привлек внимание ревматологов и быстро приобрел репутацию весьма ценного препарата "второй линии", способного вызвать стойкое подавление клинико-лабораторных показателей активности РА [Барановский П.В., Высоцкий И.Ю., 1989; Stock, 1987, 1987]. По эффективности несколько уступает солям золота, но превосходит таковую Д-пеницилламина и переносится значительно лучше [Treves и соавт., 1989]. Как и при использовании других базисных средств, в ходе лечения сульфасалазином появляется возможность снизить дозу кортикостероидов и НПВП [Neuman и соавт., 1987].

В первую неделю назначается по 0.5 г в день с последующим еженедельным увеличением на 0.5 г до общей суточной дозы 2-3 грамма. Она принимается в 4 приема после еды. Продолжительность лечения 6 месяцев. Ряд авторов отмечает непредсказуемость эффекта препарата: у одних он хороший, у других — не значительный [Bax и соавт., 1986]. Но это можно отнести ко всем базисным средствам. В целом переносимость препарата хорошая. По разным данным, побочные явления возникают у 6-33% больных, но не бывают тяжелыми. Преобладают расстройства ЖКТ, кожные сыпи, реже наблюдается задержка жидкости и еще реже цитопения [Tuves, 1989].

И.Г. Туманова и Я.М. Сигидин [1987] впервые для лечения РА использовали близкий к сульфасалазину отечественный салазопиридазин по 0.5 г 4 раза в день после еды. Клинико-лабораторное улучшение, в большинстве своем значительное, наблюдалось у всех больных уже через 3 месяца лечения и становилось еще ощутимей к концу шестимесячного курса. По впечатлению авторов, салазопиридазин по эффективности превосходит сульфасалазин и Д-пеницилламин. Побочные явления развиваются редко. Они те же, что и у сульфасалазина.

5.2.3. Цитостатические иммунодепрессанты (цитостатики)

Эти препараты, заимствованные из онкогематологии, подавляют пролиферацию разных видов клеток. При иммунных заболеваниях, к которым принадлежит и РА, их главной мишенью становятся ß и Т-лимфоциты, находящиеся в состоянии повышенной пролиферативной активности и потому наиболее чувствительны к данной группе средств.

Цитостатики обладают мощным терапевтическим действием. Их использование дает эффект по крайней мере у 60-70% больных, устойчивых ко всем видам лечения [Астапенко М.Г., 1989]. Однако, потенциальная опасность угнетения костномозгового кроветворения, снижения противоопухолевого и противоинфекционного иммунитета долгое время сдерживала их применение. Они и сейчас, как правило, назначаются лишь при резистентности к другим базисным средствам и оцениваются как препараты "третьей линии" [Woodland,1990].

Между тем есть ситуации, когда цитостатическим иммунодепрессантам всегда отводилось приоритетное значение: быстрогрессирующий РА, его псевдосептический вариант, наличие висцеритовых васкулитов.

В настоящее время точка зрения относительно места цитостатиков в терапии РА постепенно меняется в сторону расширения показаний и выдвижения их на более передовые позиции, что по-видимому, вполне справедливо. Для этого есть резонные основания.

1. Переносимость цитостатических иммунодепрессантов можно считать можно считать вполне удовлетворительной. Непосредственные (ближайшие) побочные реакции возникают реже, чем при лечении солями золота или Д-пеницилламином [Сигидин Я.А., 1989]. В дозах, достаточных для подавления ревматоидного процесса, необратимое угнетение кроветворения наблюдается редко, в основном из-за пренебрежения регулярным контролем за картиной крови. Чаще развивается умеренная и обратимая нейтропения, не грозящая инфекционными осложнениями. Препарат отменяется только тогда, когда количество лейкоцитов в крови падает до 2,5*10⁹ [Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1986]. К тому же в результате клинической селекции были отобраны наименее агрессивные в этом отношении средства. А такой цитостатик, как проспидин , может назначаться и при исходной лейкопении [Бененсон Е.В., и соавт., 1987, 1990].

2. Действительно, иммунодепрессанты способны вызвать хромосомные аберрации, что ассоциируется с увеличением канцерогенного риска в отдаленном будущем. Однако при современной тенденции начинать лечение РА с небольших доз и быстро уменьшать их до поддерживающих вероятность критического снижения противоопухолевого иммунитета маловероятна или минимальна [Сигидин Я.А., 1990]. По крайней мере, повышение частоты злокачественных опухолей у больных РА, леченных цитостатиками, до сих пор зарегистрировано не было [Huskisson, 1990].

При РА были испытаны хлорбутин (лейкеран), циклофосфамид (циклофосфан), азатиоприн (имуран) и метотрексат. Вследствие высокой токсичности первые два препарата при РА фактически не применялись, тем более что не имеют лечебных преимуществ перед азатиоприном и метотрексатом. Скорее наоборот: например, азатиоприн вызывает ремиссию РА в 6 раз чаще циклофосфамида [Llober, 1987].

Итак, в настоящее время охотнее м чаще всего используется азатиоприн и метотрексат. В последние годы серьезную конкуренцию им составил проспидин.

Азатиоприн — табл. По 0,05 г. Пока является наиболее популярным среди препаратов этой группы. Большие дозы (4-5 мг на кг массы тела), которые применялись раньше, теперь не практикуются. Вначале препарат дается по 100-150 мг в сутки в 2-3 приема. Клинический эффект наступает через 3-4 недели, после чего суточную дозу снижают до поддерживающей: 75-50-25 мг. Лечение под систематическим контролем за картиной крови продолжается в течение 2-3 и более лет.[Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1985]. При такой форме дозирования сколько-либо резкого угнетения костного мозга не происходит. У небольшой части больных в первые дни лечения наблюдается тошнота, иногда рвота. По данным В.С. Смоленского и соавт.,[1984], Kriger и соавт.[1981], частота новообразований в группе леченых и не леченых азатиоприном не отличается.

Метотрексат — таблетки по 2,5 мг (0,0025 г). Использование метотрексата при РА стало предметом специального обсуждения на XIЕвропейском конгрессе ревматологов [Афины, 1987] и получило высокую оценку.

В процессе накопления клинического опыта большинство ревматологов пришло к выводу о целесообразности употребления невысоких доз препарата: 7,5-10 мг в неделю [Агадханян Г.А. Балабанова Р.М., 1986; Weinblatt и соавт., 1987; Williams и соавт., 1987].

В настоящее время наибольшее распространение получил следующий способ лечения метотрексатом: он назначается по 2,5 мг 3 раза в неделю с интервалом в 12 часов, например в 8.00 и 20.00 часов в понедельник и в 8.00 часов утра во вторник. Затем следует перерыв до следующей недели и т.д. Такая методика практически исключает серьезные осложнения. Лечение продолжается 6-12 месяцев, а при необходимости — дольше. Метотрексат действует не только сильнее, но и быстрее солей золота и других цитостатиков. Заметное улучшение наступает уже на 2-4 неделе [Маргулис А.А. и соавт., 1987; Sauvensio и соавт., 1987]. Он эффективен у 75-80% тяжелых больных РА [Chamol, 1987], а отсутствие доказанной онкогенности делает его по мнению Roenig [1982] и Long [1987], препаратом выбора среди цитостатических иммунодепрессантов.

Подводя итоги многочисленным данным литературы, Р.Н. Агаджанян [1987] констатирует, что метотрексат является высоко результативным средством лечения РА, дающим быстрый и продолжительный эффект, особенно при I и II рентгенологических стадиях и умеренной (II степени) активности.

Проспидин — белая пористая масса по 100 мг в ампуле (0,1 г), легко растворимая в воде (лиофилизированный проспидин для инъекций). Это отечественный противоопухолевый препарат, относящийся к алкилирующим цитостатикам. Для лечения РА впервые применен С.В. Бененсоном и соавт., [1985,1987,1989]. По их заключению, проспидин выгодно отличается от других цитостатиков малой токсичностью и практически полным отсутствием угнетающего влияния на систему кроветворения. Его использование не возбраняется даже при исходной лейкокемии 3,9*10⁹ и даже меньше.

В клиническом плане сочетает в себе быстроту и выраженность противовоспалительного эффекта НПВП и характерную для базисных средств способность сдерживать прогрессирование костной деструкции и вызывать клинико-иммунологическую ремиссию [Бененсон Е.В. и соавт., 1990].

Основным показанием для назначения проспидина является РА с умеренной и высокой активностью, резистентный к другим методам лечения, а также неблагоприятные его формы: быстрое прогрессирование, наличие системных проявлений, гормонозависимость. Противопоказан при сердечной недостаточности, поражении почек и печени.

Вначале вводится ежедневно по 100 мг в/м или в/в в течение 8-12 дней – до получения клинического эффекта. Затем следуют 5-6 инъекций через день и далее через 2 дня или 2 раза в неделю. Первая инъекция делается в половинной дозе. Противовоспалительный эффект наблюдается к концу первой недели, антипролиферативный (уменьшение мышечных контрактур) — через 3-4 недели. Длительная – до 30 месяцев – поддерживающая терапия (100 мг 2-3 раза в месяц) позволяет добиться улучшения у 83-93% больных, в том числе у 50% значительного; у 77% - стабилизировать рентгенологическую картину, у 75% - снизить дозу ГКС, у 18,3% - получить полную ремиссию со средней продолжительностью 13,6 месяцев [Бененсон Е.В. и соавт., 1988]. По достижении ремиссии введение проспидина продолжают по 100 мг 1 раз в 2 месяца.

Побочные явления отмечаются у 1/3 больных: расстройства ЖКТ, аллергические сыпи, кожные парастезии, дизурия с небольшой протеинурией. Не все они требуют отмены препарата. Лечение прерывают лишь при аллергических сыпях и выраженных диспепсических нарушениях. В остальных случаях можно ограничиться увеличением интервала между инъекциями.

5.2.4. Хинолиновые производные

К ним относятся резохин (хлорохин, делагин, хингамин) – таблетки по 0,25 г и плаквенил – таблетки по 0,2 г. Они являются самыми слабыми из базисных средств. Применяются при наиболее легких формах РА. По существу их применение оправдано только в тех казуистически редких случаях РА, когда имеются противопоказания ко всем другим базисным средствам или больной не переносит ни одного из них [Цветкова Е.С. и соавт., 1985].

Все хинолиновые производные принимаются по 1 табл. один раз в сутки, обычно после ужина. Лечение продолжается годами. Побочные явления немногочисленны. Среди осложнений следует особо выделить необратимую ретинопатию, которая может вызвать ухудшение зрения или слепоту. Поэтому раз в полгода [Woodland, 1990] необходимо проводить офтальмологическое обследование, чтобы отменить препарат при первых признаках поражения сетчатки, еще до того, как расстройство зрения заметит сам больной [Huskisson, 1996].

Я.А. Сигидин и соавт. [1990] не без основания считают, что базисная терапия имеет серьезные резервы, которые пока используются недостаточно. Одним из таких резервов они видят в патогенетически обоснованном сочетании базисных средств, поскольку конкретные пути достижения иммунодепрессивного эффекта каждого препарата различны. Мировой опыт, обобщенный С.М. Носковым и Г.С. Козловым [1991], дает обнадеживающие результаты. Следует, однако, оговориться, что комбинированное применение базисных средств пока находится на стадии клинической апробации и не может быть рекомендовано для широкого внедрения. Дело за будущим.

Методы гравитационной хирургии.

В последние годы в комплексной терапии РА все активнее используются методы гравитационной хирургии : гемосорбция, плазмаферез, лимфоцитоплазмаферез. Они оказались удачным дополнением медикаментозной терапии РА.

Гемосорбция . Представляет собой способ экстракорпорального очищения плазмы путем перфузии крови через активированный уголь или синтетический абсорбент. Метод рассчитан на удаление I_g , циркулирующих ИК, ряда гормональных (гормоны вилочковой железы) и биологически активных веществ (гистамин, серотонин, брадикинины).

Показания к гемосорбции:

1. Высокая активность процесса (II, IIIстепени);

2. Резистентность к НПВП;

3. Кортикостероидная зависимость;

4. Наличие противопоказаний или непереносимость цитостатиков;

5. Прогрессирование висцеральных нарушений.

Противопоказания к гемосорбции:

1. Непереносимость новокаина;

2. НК II и III стадии;

3. Геморрагический диатез и потенциальные источники кровотечения – ЯБЖ и ДПК в стадии обострения, геморрой, склонность к носовым и маточным кровотечениям;

4. Выраженный варикоз вен;

5. Гинекологические заболевания [Ананченко В. и соавт., 1984].

Уже на 3-7 день после однократной гемосорбции происходит уменьшение воспалительной болезненности суставов, продолжительности утренней скованности. Но через один, в лучшем случае три месяца, проявления суставного синдрома возвращаются к исходному уровню. [Шилкина Н.П., Пухов А.Г., 1985]. Поэтому в целях более надежной стабилизации процесса приходится прибегать к серии процедур, численностью до шести, каждые 5-7 дней. [Вилянский Н.П. и соавт., 1986]. Это позволяет получить хороший и удовлетворительный результаты у 50% больных с тяжелым течением РА [Веналис А.И. и соавт., 1989], а по данным Дуденко Н.К. и соавт.[1984], у многих добиться ремиссии, сохраняющейся 22-26 месяцев. На фоне улучшения состояния нередко удается снизить дозу НПВП или ГКС. Серьезных осложнений во время и после гемосорбции не возникает.

Плазмаферез (ПА).

Метод ПА (извлечение плазмы) был предложен Авес еще в 1914 году. Для лечения РА впервые применен Jaff и соавт. [1963]. По аналогии с гемосорбцией эффект ПА связывают с удалением из кровеносного русла Ig, Ик и вспомогательных субстанций.

За одну процедуру извлекают 1-1,5 литра плазмы, которую замещают белковыми кровезаменителями и изотоническим раствором натрия хлорида. Курс состоит из 3-4 процедур с интервалом 3-5 дней. Главным недостатком ПА, как и гемосорбции, является изолированное влияние на систему гуморального иммунитета, тогда как клеточные факторы остаются вне сферы его действия.

Лимфоцитоплазмаферез (ЛПА).

Данный метод совместного извлечения плазмы и лимфоцитов стал логическим продолжением предыдущего. ЛПА предполагает одновременное воздействие на гуморальный и на клеточный иммунитет и в настоящее время считается самой радикальной операцией на иммунной системе [Гембицкий Е.В., Глазунов А.В., 1987].

В процессе одного сеанса изымается 1,5-2 литра плазмы и от 3*10⁹ до 5*10⁹ лимфоцитов. Возмещение плазмы производится белковыми и небелковыми кровезаменителями.

Регрессия клинических симптомов болезни наступает уже на следующий день, но через 3-5 дней они нарастают вновь. После трех сеансов с паузой в 7 дней, т.е. к 21 дню лечения, значительное улучшение по строгим критериям отмечается у 64% больных, в том числе ремиссия сроком до 8 месяцев и дольше. ЛПА позволяет добиться успеха там, где предшествующая терапия оказалась безрезультатной [Гембицкий Е.В., Глазунов А.В., 1988]. Показания и противопоказания к ЛПА фактически те же, что и для гемосорбции. ЛПА относительно безопасная процедура. Побочные явления делятся на интраоперационные (тошнота, головокружение, понижение АД) и послеоперационные (лихорадка в течение первых суток, слабость, головная боль, иногда опоясывающий лишай).

5.3. Местное лечение

По этому поводу Я.А Сигидин [1990] пишет: "Становится очевидным, что местную терапию РА нельзя считать третьестепенным и тем более паллиативным методом воздействия". Сейчас не вызывает сомнения, что она помогает улучшить общие результаты лечения. Это особенно наглядно проявляется при моно- и олигоартрических вариантах РА, когда с клинической точки зрения объекты общей и местной терапии совпадают [Пяй Л.П. и соавт., 1989].

Выбор средств и методов местной терапии достаточно широк. В данной работе мы осветим наиболее главные из них.

Внутрисуставное введение лекарственных средств.

Практикуется при стойком моно- или олигоартрите с выраженным синовитом, резистентным к НПВП.

1. Кортикостероиды. До недавнего времени использовался только гидрокортизон: 50-125 мг – в крупные суставы, 25-50 мг – в средние и 5-10 мг – в мелкие. Он дает быстрый, но непродолжительный эффект, что требует повторных манипуляций через 5-7 дней, но не более 4-6 раз.

В настоящее время предпочтение отдается препаратам с пролонгированным действием: кеналогу (триамсинолон ацетониду) – от 20 до 60 мг в зависимости от величины сустава и метипреду – от 40 до 80 мг. Оба препарата вводятся 1 раз в 2-4 недели.

Злоупотреблять внутрисуставными инъекциями кортикостероидов не рекомендуют, так как они оказывают отрицательное влияние на суставной хрящ и могут ускорить развитие механической несостоятельности сустава [Yates, 1990]. Как заключает Barnes [1990], этот метод позволяет помочь пережить период особо упорного воспаления отдельных суставов, т.е. представляет собой временное решение локальной проблемы.

2. Орготеин (пероксинорм). Это металлопротеин, полученный из бычьей печени. Оказывает местное иммунодепрессивное действие, свидетельством чему является снижение уровня РФ в синовиальной жидкости. Вводится практически только в коленные суставы по 8 мг. Курс состоит из 4-6 еженедельных процедур. Эффект наступает на 3-4 неделе и сохраняется до 4 месяцев [Керимов З.А., 1989].

3. Радиоизотопная синовэктомия (РСЭ). В прошлом единственным радикальным способом ликвидации упорного синовита, не поддающегося общей медикаментозной терапии и внутрисуставному введению кортикостероидов, было хирургическое удаление синовиальной оболочки. Оно применяется и сегодня. Но при всех достоинствах метода нельзя не отметить его относительную сложность, травматичность, необходимость длительной реабилитации в послеоперационном периоде. Сейчас для этих целей стала применяться РСЭ – разновидность "химической синовэктомии", предложенной Delbare в 1971 году и названной им "синовиартезом".

Сущность РСЭ заключается в ведении в полость сустава короткоживущих радионуклеидов с преимущественным бета-излучением: Au¹⁹⁸ , иттрия (Y⁹⁰ ), фосфора (Р³² ), эрбия (Er¹⁶⁹ ). Эндогенное излучение вызывает гибель синовиацитов и устраняет воспалительную реакцию синовиальной оболочки. Ликвидируя синовит, РСЭ тормозит прогрессирование эрозивного артрита и положительно сказывается на итогах общего лечения [Олюнин Ю.А. и соавт., 1989]. Имеются предостережения относительно использования этого метода у людей репродуктивного возраста ввиду неопределенности отдаленных последствий и отрицательного влияния на потомство [Gallachi, 1984].

Следует отметить, что радионуклеиды отличаются по глубине внедрения бета-частиц в ткани. Наибольшей проникающей способностью (3,6 мм) обладает иттрий (Y⁹⁰ ), наименьшей (0,3 мм) – эрбий (Er¹⁶⁹ ). Промежуточное положение занимают Au¹⁹⁸ (1.2 мм) и Р³² (2 мм). Поэтому при выборе препарата, если таковой возможен, учитывается величина сустава и степень утолщения периартикулярных тканей. В мировой практике чаще применяется иттрий (Y⁹⁰ ) с наиболее коротким периодом полураспада.

По данным Topp и соавт., 1988, через 6 месяцев хорошие и отличные результаты наблюдались у 81% больных, через 1-2 года – у 70%, через 3-4 года – у 60%, а спустя 5 лет – у 50% больных. При сравнении надежности хирургической и радиоизотопной синовэктомии в первые 2 года различий в эффекте отмечено не было, но к 5 году действие оперативного вмешательства оказалось более стойким [Kershbauer и соавт., 1987]. При необходимости делается повторная РСЭ.

4. Аппликации димексида (диметилсульфоксида).

Препарат выпускается во флаконах по 100 мл. Как предлагает Я.А. Сигидин [1990], внедрение в практику димексида изменило всю систему местной противоревматической терапии, привело к ее качественному усовершенствованию и сделало технически простой. Предпосылкой к его широкому применению послужило сочетание нескольких, по-своему уникальных, особенностей препарата.

1. Быстрый местный противовоспалительный и обезболивающий эффект.

2. Глубокое проникновение в околосуставные ткани и через них в полость сустава.

3. Способность проводить через кожу другие лекарственные вещества, например, анальгин и бутадион.

Важно и то обстоятельство, что при местном применении димексид оказывает общее противовоспалительное действие [Муравьев Ю.В. и соавт., 1988]. Весьма ценным свойством димексида является способность довольно быстро и существенно уменьшать фиброзно-мышечные контрактуры. В этом отношении он заметно превосходит лидазу и тепловые физиопроцедуры [Муравьев Ю.В., Алявьев А.П., 1989].

Назначается в виде ежедневных накожных аппликаций 50% раствора (аптечный раствор разводится вдвое дистиллированной или хорошо прокипяченной водой). Предварительно для исключения аллергии к препарату им смазывают тыл кисти.

Сустав, на который накладывается салфетка смоченная 12-15 мл димексида, покрывают полиэтиленовой пленкой, утепляют ватой и бинтуют. Продолжительность процедуры 30-40 минут. Добавление анальгина (0,5 г), бутадиона (0,15 г), кортизона (12,5-25 мг) или гепарина (7500 ед) усиливает обезболивающее и противовоспалительное действие препарата. Если при использовании 50% раствора димексида не происходит раздражения кожи, то концентрацию постепенно увеличивают до 70-90%. Раздражение кожи устраняется нанесением гидрокортизоновой или иной гормональной мази.

Улучшение отмечается на 6-7 день и становится еще заметнее после двухнедельной серии аппликаций. Их можно продолжит. В общей сложности эффект наблюдается у 82,5% больных переносящих димексид. [Муравьев Ю.В. и соавт., 1987].

Хорошего результата можно добиться с помощью электрофореза анальгина или бутадиона в растворе димексида по следующей методике: на 25% растворе димексида готовят 10% раствор анальгина или бутадиона. Плотностьтока 0,05-0,1 мА/см² . Процедуры проводят ежедневно по 10-20 минут. Курс состоит из 8-12 воздействий на каждую пару суставов [Козлова Л.А., 1977].

5. Лазерная терапия.

Для лечения РА применяется "мягкое" излучение небольшой мощности (от нескольких милливатт до несколких десятков милливатт) с помощью гелий-неоновых или других лазеров.

Лазерная терапия оказывает местный эффект, подавляя экссудативную фазу воспаления, и не влияет на патогенетические механизмы заболевания [Аникин Т.В., 1986].

Облучение проводится 5-6 раз в неделю в течение 25-30 дней: коленных суставов – 5 минут, плечевых – 2 минуты, суставов кистей и стоп – 1 минута [Marz и соавт., 1988]. При полиартикулярном поражении суммарное время облучения составляет 30-35 минут за сеанс. Через 4-6 месяцев показаны повторные курсы из 15-20 процедур. В начале лечения почти у всех больных отмечается обострение суставного синдрома. Эффект наступает после 10-15 сеанса: уменьшение воспалительной экссудации, артральгии, утренней скованности. Значительное улучшение у 10%, улучшение у 80% больных [Цурко В.В., Сигидин Я.А., 1990]. Наиболее благоприятные результаты получены в ранней стадии заболевания с минимальной или умеренной активностью [Сорока Н.Ф., 1989].

Таковы основные направления и методы современного лечения РА. В профилактике обострений болезни существенную роль играет диспансерное наблюдение за больными. При наиболее частом, медленном прогрессировании РА они подлежат обследованию на активность процесса не реже 1 раза в 3 месяца [Дормидонтов Е.Н. и соавт., 1981]. В целом же периодичность осмотров и клинико-лабораторного обследования определяется индивидуально.

6 Заключение

Следует отметить, что лечение больных РА до настоящего времени представляет сложную задачу. Хроническое прогрессирующее, нередко инвалидизирующее течение заболевания создает множество социальных и психологических проблем, выключает больного человека из трудовой общественной деятельности. Поэтому в настоящее время нельзя, рассматривая вопросы лечения больных РА, отрывать их от вопросов реабилитации. Считаю, что наравне с методами медицинской реабилитации (фармакотерапия, ЛФК, физиотерапия, курортные факторы, хирургическое лечение и т.д.), очень важны психологические аспекты реабилитации. Отмечено, что больным РА свойственны: высокий уровень тревоги, частые депрессивные реакции, чувство неудовлетворенности своим положением в обществе, семье [HartP.D., 1970; RimonR., 1974], оценка будущего в пессимистических тонах. По мнению К. Темпска-Цирановича и соавт.,[1977], особенно остро эта проблема стоит для молодых женщин. Болезнь накладывает свой отпечаток на личность больного, заостряет некоторые характерологические черты, делающие больного несколько обособленным, неуживчивым, что ведет, как правило, к конфликтным ситуациям в быту, на работе. В задачу психологической реабилитации входит коррекция этих нежелательных личностных тенденций. Задача весьма сложная и не менее важная, чем другие аспекты реабилитации. Безусловно, она посильна лишь врачу, который способен разбираться в психологии больного и имеет навыки психокоррекционной работы. Наиболее оптимальным здесь является содружественная работа ревматолога и психолога. Кроме того существуют социальные и трудовые аспекты реабилитации.

Как видно, проблема реабилитации больных РА — проблема комплексная; в решении ее большая роль принадлежит не только медикам-ревматологам, хирургам, физиотерапевтам и др., но и трудотерапевтам, психологам, социологам и т.д., усилия которых должны быть сконцентрированы в реабилитационных центрах. Отсутствие подобных центров не дает права ревматологу не уделять внимания различным немедицинским аспектам реабилитации, в которых ревматолог может и должен проявлять достаточную компетенцию.

7 Выводы

Вывод 1. РА — системное хроническое заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу эрозивных артритов.

Вывод 2. Течение заболевания отличается большой вариабельностью, у некоторых больных оно протекает очень длительно, деформации развиваются медленно; у части больных прогрессирование происходит катастрофически быстро, приводя к стойкой суставной инвалидизации.

Вывод 3. Отличительной особенностью ревматоидного артрита является прогрессирование суставных изменений с развитием стойкой деформации суставов и нарушение их функции.

Вывод 4. Диагноз РА труден прежде всего в начальном (экссудативном) периоде, до появления клиники развернутой стадии заболевания. Лишь при классической форме — симметричном полиартрите, захватывающем пястно-фаланговые , проксимальные межфаланговые или плюснефаланговые суставы — РА может быть заподозрен рано и с достаточной долей вероятности.

Вывод 5. Как бы не был велик авторитет диагностических критериев АРА, нельзя не признать, что в раннем периоде заболевания диагноз РА нередко остается предположительным. Тем большее значение приобретает распознавание других заболеваний со сходным суставным синдромом. Их круг широк, но в первую очередь требуют ограничения диффузные болезни соединительной ткани, при которых чаще наблюдаются поражения суставов, напоминающих РА.

Вывод 6. Терапия РА должна быть комплексной. Это среди прочего, предполагает, что помимо главного лица – терапевта или ревматолога, - в лечении больных деятельное участие должны принимать: 1) специалист по лечебной физкультуре, 2) физиотерапевт, 3)психолог.

Вывод 7. Во многих случаях НПВС составляют основу лечения и назначаются длительно.

Вывод 8. Б азисные средства лечения РА получили такое свое название, поскольку с их помощью осуществляется воздействие на иммунологические сдвиги в организме при РА. Однако многочисленность базисных методов лечения РА, говорит о том, что каждый их них не дает достаточно стойкого положительного эффекта. Многие из них обладают серьезными побочными действиями, в силу чего лечение этими средствами должно проводиться под постоянным врачебным контролем.

Вывод 9. Местное лечение показано больным с олигоартритами и моноартритами, а так же при выраженных воспалительных изменениях в одном – двух суставах.

Вывод 10. Нерешенным в литературе остается вопрос о тактике и последовательности назначения лекарственных препаратов. Большей частью начинают с применения НПВП, а затем постепенно назначают те или иные средства базисной терапии. Есть и другая точка зрения. Предполагается уже на самых ранних этапах РА проводить очень энергичную, даже в известной степени агрессивную терапию с тем, чтобы предупредить суставную инвалидизацию больных.

8 Список использованной литературы

1. Астапенко М.Г. Ревматоидный артрит. // В.А. Насонова, М.Г. Астапенко. Клиническая ревматология. М.: Медицина, 1989.

2. Агабабова Э.Р. Бадокин В.В., Эдрес Ш. и др. Разработка и апробация диагностических критериев псориатического артрита. // Терапевтический архив. 1989. №2.

3. Ананченко В.Г. Опыт применения гемосорбции в комплексном лечении ревматоидного артрита. // Ревматология. 1984, №2.

4. Барановский П.В., Высотский И.Ю. Сульфасалазин при ревматоидном артрите. // Тер. архив. 1989. №5.

5. Бененсон Е.В., Бейшенов А.Д., Немцов Б.Ф. и др. Проспидин в терапии ревматоидного артрита. // Ревматология. 1990. №3.

6. Гембицкий Е.В., Глазунов А.В. Лечебный плазмаферез в ревматологии: состояние проблемы и перспективы развития. // Ревматология. – 1987. №3.

7. Гроппа Л.Г. Современное состояние проблемы серонегативного ревматоидного артрита. // Ревматология. 1988. №1.

8. Дормидонтов Е.Н., Коршунов Н.И., Фризен Б.Н. Ревматоидный артрит. М.: Медицина, 1981.

9. Мешков А.П. Диагностика и лечение болезней суставов. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 1999.

10. Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М., Дроздовский Б.Я. и др. Радиоизотопная синовийэктомия в комплексном лечении ревматоидногоартрита. // Тер.архив. 1989. №5.

11. Пяй Л.Т., Пяй Т.Л., Калликорм Р.Э. Применение локальной терапии у больных ревматоидным артритом. // Терапевтический архив. 1990. №1.

12. Сигидин Я.А., Муравьев Ю.В., Жуковский Г.Н. и др. Новые подходы к базисной терапии ревматоидного артрита. // Терапевтический архив 1989. №2.

13. Тейлор Р.Б. Трудный диагноз: пер. с англ.. М.: Медицина, 1992. Т.2.

14. Федосеев Г.Б. Синдромальная диагностика внутренних болезней. // С.-Петербург. 1996. Т.4.

15. Хегглин Р. Дифференциальная диагностика внутренних болезней: Пер. с нем. М.: Медицина 1990.

16. Цурко В.В., Сигидин Я.А. Лазерная терапия в ревматологии. // терапевтический архив 1990. №1.

17. Чепой В.М. Диагностика и лечение болезней суставов. М.: Медицина, 1990.

18. Шумада И.В., Суслова О.Я., Стецула В.И. и соавт. Диагностика и лечение дегенеративно-дистрофических поражений суставов. Киев: 1990.

19. BarnesC.G. Ревматоидный артрит. // Клиническая ревматология: Пер. с англ. / под ред. H.L.F. Currey. М.: Медицина, 1990.