Реферат: Лекции - Патофизиология (патофизиология печени)

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

ПЕЧЕНЬ

S.Matern

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ.

Печень ответственна за снабжение организма энергией в качест­ве центрального метаболического органа.Она воспринимает из систе­мы кровообращения воротной вены резорбированные из пищеваритель­ного тракта вещества, расщепляет их и после метаболизирования снова переводит их в кровообращение.Таким образом, весь организм непрерывно снабжается аминокислотами, белками, углеводами и липи­дами.Печень может обезвреживать чужеродные экзогенные вещества, а также эндогенные синтезированные, обладающие токсическими свойс­твами вещества.Наконец, печень образует желчь, следовательно, пе­чень обладает важной экскреционной функцией.Предпосылкой для по­нимания патофизиологии печени является понимание ее структуры и физиологической функции.

МИКРОСТРУКТУРА.

Микроанатомической структурной единицей печени является доль­ка, которая состоит из балок печеночных клеток, которые радиально отходят от центральной вены.Между балками пролегают синусоиды, которые воспринимают как артериальную, так и венозную кровь от разветвлений сосудов перипортальных областей, и они выложены си­нусоидальным эндотелием и купферовскими клетками.Дольку печени окружают примерно 5-6 перипортальных полей.В перипортальных полях находятся, наряду с конечными разветвлениями портальной вены и а.hepatica, небольшие желчные ходы, которые впадают в протекающие между печеночными клетками желчные капилляры.От располагающихся в перипортальных полях концевых разветвлений сосудистых систем v.portae и a.hepatica через синусоиды печени к центральной вене оттекает кровь.Между выстланным эндотелием и купферовскими клет­ками, синусоидами и балками печеночных клеток находится прост­ранство Дисса.Поскольку синусоиды характеризуются отсутствием ба­зальной мембраны, и пространство Дисса отграничено очень пористо синусоидальным эндотелием и купферовскими клетками, то плазма крови вытекает из синусоидов в пространство Дисса через эти поры, так что гепатоциты непосредственно омываются кровью.

ПЕЧЕНОЧНЫЙ АЦИНУС.

- 2 -

В то время как долька печени является микроанатомической су­бединицей печени, печеночный ацинус представляет собой функцио­нальную микроединицу печени.Ацинус печени определяется как функ­циональная масса паренхимы печени, которая окружает перипорталь­ное поле наименьшего калибра, и которая рбеспечивается артериаль­ной и портально-венозной кровью этого перипортального по­ля(рис.34.1)

Рис.34.1.Концепция печеночного ацинуса по Раппапорту.

Кровь из афферентных сосудов портальных полей (П.Ф.), которая оттекает через синусоиды печени к центральным венам (ц.в.), омы­вает гепатоциты зоны 1,2 и 3 со сниженным содержанием кислорода, питательных веществ и гормонов.Зона 1 гепатоцитов соседствует с портально-венозным поступление крови, зона 3 соседствует с пече­ночно-венозным оттоком крови.

--------------------

Артериальная и портально-венозная кровь перипортальных полей ацинуса печени протекает через синусоиды печени в две-три цент­ральные вены по соседству с ацинусом, так что каждая центральная вена дольки печени получает кровь от многих ацинусов печени.

Гепатоциты, которые в области снабжения перипортального поля наименьшего калибра собираются в печеночный ацинус, характеризу­ются функциональным зонированием.Это зонирование отражает различ­ное снабжение гепатоцитов одного ацинуса оксигенированной кровью, питательными веществами и гормонами, а также является отражением различного распределения метаболических функций гепатоцитами внутри одного ацинуса.Зона 1 охватывает гепатоциты, которые не­посредственно окружают перипортальное поле; эти гепатоциты омыва­ются кровью с высокой степенью оксигенации и с высоким содержани­ем питательных веществ и гормонов.Зона 3 охватывает гепатоциты, которые внутри ацинуса находятся дальше всего от снабжения кровью перипортального поля, между зонами 1 и 3 находится зона 2 (рис.34.1).

В ацинусе печени в гепатоцитах образуется желчь и сецерниру­ется с желчные канальцы.Желчные канальцы представляют собой кана­лы поперечником 1 мкм, которые образуются на противоположно лежа­щих сторонах двух, максимально трех гепатоцитов.Стенка этих кон­цевых разветвлений отводящей желчь системы образована не из осо­бых клеток, а из стенок гепатоцитов, так называемой каналикуляр­ной мембраны (рис.34.2).Желчные канальцы через промежуточные от­резки соединяются с перипортальными желчными ходами, котрые объ-

- 3 -

единяются в большие внутрипеченочные ходы.

Рис.31.2. ? плазменной мембраны гепатоцитов и их функциониро­вание при транспорте желчных кислот, при зависимом от желчных кислот желчеобразовании и при транспорте веществ в гепатоциты или из них посредством эндоцитоза или экзоцитоза.В области синусои­дальной мембраны гепатоцитов желчные кислоты поступают в гепато­циты посредством связанной с натрием системы носителя и в виде анионов активно выделяется через каналикулярную мембрану в желч­ный каналец.Посредством инвагинации синусоидальной мембраны и эн­доцитотического отшнуровывания происходит отшнуровывание везикул, благодаря чему вещества из пространства Дисса проходят в гепато­циты (напр., инсулин), или через гепатоциты к каналикулярной мембране (напр., Ig A).С другой стороны, образованне в аппарате Гольджи белки мембран или белки плазмы (напр., альбумин или фиб­риноген) транспортируются в форме везикул к синусоидальной мемб­ране и после встраивания везикулярной мембраны в синусоидальную мембрану переносятся в пространство Дисса и затем в кровь.

Ультраструктура и функция составных частей печеночного ацинуса.

Важными структурными составными частями ацинуса печени явля­ются гепатоциты, а также эндотелиальные клетки, купферовские клетки и липоциты печеночных синусоидов и пространства Дисса (рис.34.2).Клетки различаются не только в структурном отношении, но и по физиологической функции.В то время как клетки эндотелия из крови печеночных синусоидов посредством эндоцитоза забирают чужеродный материал, купферовские клетки, например, выполняют функцию разрушения эритроцитов.Липоциты, которые называются клет­ками ИТО, локализуются перисинусоидально между эндотелием синусо­идов печени и гепатоцитами, вероятно, осуществляют транспорт жи­ров, при накоплении витамина А и фиброгенезе.

Гепатоциты.

Гепатоциты у человека занимают примерно 80-88% объема печени (64).Клеточная мембрана гепатоцитов может быть подразделена на три различных домена:

1.Синусоидальная область плазматической мембраны, которая прилежит к пространству Дисса.В этой области находятся нерегуляр­ные микроворсинки, которые омываются плазмой крови промежутков Дисса и, таким образом, осуществляют быстрый обмен метаболитов и

- 4 -

продуктов секреции между кровью и гепатоцитами.

2.Интерцеллюлярная область плазматической мембраны, которая осуществляет особую функцию интерцеллюлярной адгезии и коммуника­ции гепатоцитов.

3.Каналикулярная область плазматической мембраны, которая иг­рает особую роль в образовании и секреции желчи (рис.34.2).

Наряду с выполнением гепатоцитами функции транспортного эпи­телия, синусоидальная и интерцеллюлярная области плазматической мембраны представляют собой базолатеральную поверхность, и мембра-

на желчных канальцев является апикальной секреторной поверхностью.

В области базолатеральной мембраны гепатоцитов локализуется Nа+,К+-АТФаза, так что в этой области мембраны из клетки "прока­чиваются" ионы натрия и таким образом создается градиент натрия между перицеллюлярной жидкостью (интрацеллюлярное пространство и пространство Дисса) и интрацеллюлярным пространством.Поскольку в области базолатеральной мембраны гепатоцитов также и желчные кис­лоты воспринимаются в гепатоциты посредством связанной с натрием системы переносчика через специфические рецепторы желчных кислот и они в качестве анионов активно сецернируются через мембрану желчных канальцев в просвет желчных канальцев, то между перисину­соидальным и каналикулярным пространствами возникает положитель­ный градиент натрия.Осмотическое равновесие и электронейтраль­ность обусловлены тем, что парацеллюлярный поток воды и ионов натрия происходит вследствие наличия "тесных соединений" в желч­ных канальцах (рис.34.2).Таким образом, происходит зависимое от наличия желчных кислот образование желчи в желчных каналь­цах(8).Образование желчи, зависимое от наличия желчных кислот, локализуется преимущественно в зоне 1 ацинуса печени, поскольку энтерогепатически возрастающая концентрация желчных кислот и пог­лощение желчных кислот гепатоцитами в зоне 1 печеночного ацинуса самые большие (21).

Синусоидальная плазматическая мембрана гепатоцитов также в состоянии поглощать вещества посредством эндоцитоза.После инваги­нации синусоидальной мембраны посредством отшнуровки образуются эндоцитотические или пиноцитотические пузырьки, которые транспор­тируются к желчному канальцу и попадают в него.Таким образом дос­тигается не только встраивание компонентов селекционирующей плаз­матической мембраны в мембрану канальца, но, например, и транс­порт инсулина или сецернируемого в желчь Ig A от синусоидальной плазматической мембраны к мембране желчного канальца (61).На дру-

- 5 -

гой стороне в гепатоцитах могут новообразованные мембранные белки

или белки плазмы в форме везикул транспортироваться к синусои­дальной мембране, везикулы могут встраиваться в синусоидальную мембрану, и белки плазмы посредством эндоцитоза доставляются в кровь (рис.34.2).Таким способом, например, альбумин, фибриноген или ЛПОНП выделяются из гепатоцитов в кровь.

Мембрана желчного канальца, которая в форме микроворсинок выступает в просвет желчного канальца, представляет собой замеча­тельный структурный компонент для образования желчи.Желчные кис­лоты модулируют проницаемость этой мембраны и играют, вследствие их свойств как детергентов, важную роль при выделении составных частей мембраны или ферментов (напр., щелочной фосфатазы,5`-нук­леотидазы или фосфодиестеразы) из мембраны канальцев в желчь.

В области внутриклеточной плазматической мембраны соседние гепатоциты соединены между собой при помощи соединительных комп­лексов."Тесные соединения", которые также называют как Zona occ­ludens, отделяют просвет желчных канальцев от интерцеллюлярного пространства или пространства Дисса, но осуществляют парацеллю­лярный поток воды и катионов (напр., ионов натрия) из интерцеллю­лярного пространства и пространства Дисса в просвет желчного ка­нальца (рис.34.2).Параллельно с "тесными соединениями" вдоль желчного канальца находятся "промежуточные соединения", которые содержат конрактильные микрофиламенты.Посредством похожих на пе­ристальтику сокращений периканаликулярно расположенных узлов из микрофиламентов в "промежуточных соединениях" выполняются не только проталкивающие эффекты в канальцах, а также механическая сила воздействует на интерцеллюлярную мембрану для клеточных по­токов воды и ионов. "Соединения промежутков" представляют собой агрегаты интрамембранных частиц в области интерцеллюлярной плаз­матической мембраны, которые формируют через интерцеллюлярные промежутки от гепатоцита к гепатоциту небольшие каналы.Эти каналы проходимы для ионов и небольших молекул, и таким образом осущест­вляют межклеточные коммуникации, что имеет большое значение для координации секреции желчи в гепатоцитах (21).При холестазе, ко­торый представляет собой нарушение секреции желчи, повышается проницаемость "тесных соединений", барьерная функция "тесных сое­динений", которые разъединяют в норме желчь от интерцеллюлярного пространства, в просвете канальца, нарушена.Это выражается в хо­лестазе в обратном токе желчи в пространство Дисса, что клиничес­ки проявляется в форме желтухи и выражается, например, в повыше-

- 6 -

нии концентрации желчных кислот в сыворотке.Плазматическая мемб­рана со структурно и функционально различными доменами окружает цитоплазму гепатоцитов, в которых содержатся многочисленные кле­точные органеллы, как митохондрии, эндоплазматический ретикулум, лизосомы, аппарат Гольджи или цитоскелет.

Эндоплазматический ретикулум гепатоцитов, который у взрослых людей на 40% состоит из шероховатого (содержащего рибосомы) и на 60% из гладкого эндоплазматического ретикулума, может быть при болезнях печени поврежден как в структурном, так и в функциональ­ном отношениях.Синтез белков происходит, главным образом, в шеро­ховатом эндоплазматическом ретикулуме перипортальных гепатоцитов зоны 1 легочного ацинуса.Глазкий эндоплазматический ретикулум от­ветственен за синтез липидов, накопление гликогена, биотрансфор­мацию стероидов, медикаментов и карциногенов, он содержит фермен­ты биосинтеза холестерина, желчных кислот, а также уридиндифос­фат-(УДФ)-глюкуронилтрансферазы, которые, помимо всего прочего, ответственны за конъюгацию медикаментов, билирубина и желчных кислот с глюкуроновой кислотой (57,67).Следовательно, гладкий эн­доплазматический ретикулум имеет функцию обезвреживания ядов.При холестазе, несмотря на гипертрофию, возникает гипоактивность гладкого эндоплазматического ретикулума (68).

Лизосомы богаты гидролитическими ферментами.При холестазе наблюдается повышение числа гепатоцитных лизосом, которые могут содержать билирубин, поврежденные цитоплазматические компоненты и другие составные части мембран (21).В случае болезни Вильсона наблюдается накопление меди и при гемохроматозе-железа, в лизосо­мах.

Аппарат Гольджи находится в многообразных взаимоотношениях с эндоплазматическим ретикулумом и лизосомами, что выражается в концепции GERL-комплекса (Goldi, endoplasmatische Reticulum, Li­sosomen)(62).Аппарат Гольджи имеет функцию "переносчика", напри­мер, в секреции альбумина, фибриногена и ЛПОНП, через синусои­дальную плазматическую мембрану в кровь, а также в направлении желчного канальца, например, при переносе конъюгатов глютатиона в желчь.Таким образом, аппарат Гольджи участвует в секреции желчи и обнаруживает изменения как при холестазе, так и при холорезе (21).

Цитоскелет гепатоцитов состоит из микротрубочек и микрофила­ментов.Среди микрофиламентов различают актинмикрофиламенты, мио­зиновые микрофиламенты и интермедиарные микрофиламенты.Актиномик­рофиламенты особенно расположены вокруг желчного канальца, но

- 7 -

связаны с "тесными соединениями". Посредством похожих на перис­тальтику сокращений вокруг желчного канльца и посредством измене­ний плотности "тесных соединений". Микротрубочки с их полыми структурами являются важной составной чатью структуры гепатоцита и играют важную роль во внутриклеточном транспорте метаболитов и новосинтезированного белка (21).

Хотя все гепатоциты обладают такими структурами и метаболи­ческими способностями, из структурной концепции печеночного аци­нуса вытекает модель метаболического зонирования печеночной па­ренхимы с уменьшением оксигенации, а также концентрации субстрата и гормонов в крови от зоны 1 к зоне 3.

Метаболическое зонирование печеночной паренхимы. Функциональная микроструктура печени в форме печеночного аци-

нуса находит свое отражение в модели "метаболического зонирования

печеночной паренхимы" (44). Гепатоцит в перипортальной и периве­нозной зоны паренхимы печени в ацинусе различаются по своему снабжению ферментами и субклеточными структурами. Если принять, что активность ключевых ферментов определяют величину способности метаболизма, то можно представить различные функции для перипор­тальной и перивенозной зон (43) (Таб.34.1). Такие при равном ге­патоцеллюлярном содержании ферментов во всех клетках паренхимы печеночного ацинуса возможны различные метаболические функции в различных зонах ацинуса, поскольку зоны подвергаются различному управлению посредством различий в концентрации притекающих субс­тратов.

Таким образом, концентрация кислорода в перипортальной крови увеличивается и становится такой же, как и в перивенозной крови, также и взаимоотношения отдельных грмонов, как инсулин, глюкагон, катехоламины изменяются во время пассажа по печени, поскольку скорость расхода отдельных гормонов может быть различной. Это оз­начает, что перипортальная зона характеризуется гормональными приказами, по сравнению с перивенозной зоной, возникает зональная гетеррогенность сигнала (42, 43).

Таблица 34.1. Модель метаболического зонирования печеночной паренхимы (по Fungermann)

-----------------------------------------------------------------

Перипортальная зона Перивенозная зона

- 8 -

Общая и специальная патофизиология.

Обмен и печень.

Печень в качестве центрального метаболического органа выпол­няет важную роль в обмене углеводов, жиров и протеинов.

Обмен углеводов и печень.

Ключевую роль выполняет печень при поддержании гемостаза глю­козы.

В пострезорбтивной фазе, примерно черер 4 часа после приема пищи, потребность организма в глюкозе составляет примерно 7,5 г в час, причем мозг потребляет 6 г в час и эритроциты 1,5 г в час.Эта потребность в глюкозе покрывается печенью, где 4,5 г в час поставляется за счет распада гликогена и 3 г в час - глюконе­огенезом из лактата, аминокислот и глицерина (43).

При обычном питании с потреблением углеводов, равном примерно

- 9 -

100 г эквивалента глюкозы во время еды в ходе фазы резорбции только в первые оба часа после приема пищи всасывается примерно 40-60 г глюкозы в час.Мозг и эритроциты потребляют только пример­но 7,5 г в час.Избыточная глюкоза прежде всего воспринимается пе­ченью, превращается в гликоген, жир или в СО2.Инсулин, который при всасывании глюкозы одновременно выделяется в кровь воротной вены, стимулирует это поглощение глюкозы и превращение.

Фруктоза превращается в печени при помощи фермента фруктоки­назы во фруктозо-1-фосфат и, наконец,альдолазой печени переводит­ся в триозы глицеринальдегид и дигидроксиацетон-фосфат, которые могут метаболизироваться в лактат.Таким способом в нормальной пе­чени в лактат превращается около 70% поглощенной фруктозы.При ин­фузии фруктозы происходит повышение уровня лактата в сыворотке в 2-5 раз с развитием лактатацидоза, в то время как при инфузии глюкозы в крови наблюдается лишь двукратный подъем концентрации лактата.Причиной развития лактатацидоза при инфузии фруктозы, в отличие от инфузии глюкозы можно усматривать в том, что вследс­твие очень высокой активности фруктокиназы в печени, с полувреме­нем, равным 18 минутам, фруктоза очень быстро переводится в пече­ни в лактат.

Галактоза в тонком кишечнике освобождается из лактозы, при пассаже крови воротной вены через печень почти полностью удаляет­ся посредством фосфорелирования специфической галактокиназой из крови.Элиминация галактозы через рот или после внутривенной инъ­екции галактозы применяется для характеризации функции печени (86).

Нарушения метаболизма углеводов при заболеваниях печени.

Поскольку печень работает как глюкостат для целей глюкозого­меостаза организма человека, то заболевания печени ведут к гипог­ликемии, но чаще к гипергликемии ("гепатогенный диабет").Генети­чески обусловленные дефекты в метаболизме углеводов в печени ве­дут к тяжелым врожденным заболеваниям с функциональными ограниче­ниями печени.

Гипергликемия и "гепатогенный диабет".

При хронических заболеваниях печени, особенно при циррозах, часто наблюдается нарушение гомеостаза глюкозы.Нарушение гомеос­таза глюкозы у больных с циррозом печени выявляется часто при проведении тестов на толерантность к инсулину (18).Примерно поло-

- 10 -

вина всех больных с циррозом печени обнаруживают патологическую

толерантность печени и в 10% мягкий корригируемый диетой и суль­фанилмочевины сахарный диабет(18).

Наблюдаемый при циррозе печени гиперинсулинизм является следствием уменьшенного распада инсулина в печени.С другой сторо­ны, несмотря на повышение периферического уровня инсулина, в кро­ви у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение толерант­ности к глюкозе, у больных с циррозом печени наблюдается резис­тентность к инсулину.Резистентность к инсулину является следстви­ем уменьшения сродства или числа рецепторов инсулина, поскольку у больных с циррозом печени наблюдается уменьшение числа рецепторов инсулина в моноцитах, эритроцитах и жировых клетках (60,85).В не­которых случаях резистентность к инсулину дополнительно может быть обусловлена дефектом рецепторов, а также нарушением реакций, которые ведут к активированию рецепторов пострецепторными дефек-

тами.Резистентность к инсулину, с другой стороны, снова приводит

к уменьшению толерантности глюкозы.Таким образом, патогенез гепа­тогенного сахарного диабета попадает в порочный круг, в котором заболевание печени ведет к уменьшению степени превращения глюкозы и, следовательно, к гипергликемии.Гипергликемия ведет к гиперин­сулинемии, поскольку распад инсулина в печени замедляется при повреждениях печени.Гиперинсулинемия характеризуется ?"Догоп"-ре-

гуляцией рецепторов инсулина, и понижением числа рецепторов инсу­лина, следствием чего является резистентность инсулина.Резистент­ность инсулина ведет к гипергликемии через понижение превращения глюкозы.

Гипогликемия.

Напротив, гипогликемия при заболеваниях печени наблюдается редко, поскольку эта функция занимает только примерно 20% парен­химы печени, и чтобы избежать снижения уровня сахара крови до ги­погликемических значений, и поскольку почки могут воспринимать

часть образования глюкозы печенью при хронических заболеваниях

печени.По этой причине гипогликемии прежде всего наблюдаются

только при остром гепатите, который частично является следствием

понижения запасов гликогена, нарушений снабжения глюкозой и нару­шений глюконеогенеза в печени, а также уменьшения степени актива­ции инсулина печенью.

Нарушения метаболизма галактозы.

- 11 -

При галактозэмии имеет место генетический недостаток галакто­зо-1-фосфат-уридилтрансферазы, так что может может возникнуть не­достаток галактозы, галактитела и галактозо-1-фосфата в теле при повреждении функции печени, почек и мозга и при развитии катарак­ты.Поскольку галактоза является составной частью молочного саха­ра, то клиническая симптоматика развивается сразу после рождения и требует немедленного питания младенцев без галактозы.

Болезни запасания гликогена.

Болезни накопления гликогена характеризуются нарушениями ме­таболизма с отложением гликогена в различных органах, в основном, в печени, в мышцах и в почках.В соответствии с генетически обус­ловленным дефектом фермента различают 10 различных типов заболе­вания накопления гликогена (табл.34.2).Господствующее проявление симптомов в печени прежде всего наблюдается при типах 1,3,6, и

9.Клинически при заболеваниях накопления гликогена вследствие уменьшенного освобождения глюкозы из гликогена следует особое внимание обращать на гипогликемию при уменьшении потребления пи­щи, так что становится необходимым последовательное трехчасовое питание в течение дня, а также ночью, во избежание гипогликемии.

Метаболизм белков и печень.

У взрослых людей с весом тела около 70 кг 12 кг относятся к белкам, из которых 200-300 г. ежедневно подлежат расходу и нео­синтезу. Из них белки мускулатуры составляют 53% и белки печени 20%. После мускулатуры + печень - орган с наиболее интенсивным синтезом белка. Печень синтезирует из аминокислот ежедневно 50 г. белка, из которых 12 г. относятся к альбумину. Также и другие белки плазмы, например, фибриноген, факторы свертывания, аль­фа 41 0-антитрипсин, апопротеины, церулоплазмин - синтезируются в ко-

нечном итоге в печени. Необходимые для синтеза белков аминокисло­ты в основном получаются при распаде эндогенных белков, при био­синтезе неэссенциальных аминокислот и из поставляемых с питанием белков, которых следует принимать около 90 г. При уменьшении ежедневного подвода белков до 45 г возникает отрицательный баланс азота.

Обмен аминокислот и печень.

Пчень занимает такие центральное место в аминокислотном обме­не (рис.34.4) (29). Спектр аминокислот, подвозимых в крови пор-

- 12 -

тальной вены в печень, претерпевает в печени изменения, поскольку

аминокислоты частично могут распадаться до мочевины, частично

участвуют в биосинтезе белков или глюкозы, частично проходит че­рез печень неизмененными. Поскольку в печени преимущественно рас­падаются ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин и мети­онин), в мускулатуре распадаются главным образом аминокислоты с разветвленной цепью (валин, лейцин или изолейцин), кровь печеноч­ной вены содержит относительно более высокий уровень аминокислот с разветвленными цепями, по сравнению с кровью воротной вены.Ами­нокислоты с разветвленными цепями в мускулатуре и в головном моз­ге служат для получения энергии.Напротив,ароматические аминокис­лоты, которые конкурируют с аминокислотами с разветвленными цепя­ми за транспортные системы в гематоэнцефалическом барьере, прев­ращаются в нейротрансмиттеры.Обезвреживание аммиака в головном мозге достигается посредством образования глютамина из глютама­та.Глютамин с кровью транспортируется к почкам и к печени, и слу­жит в почках в качестве субстрата для выведения аммиака в мозге и, следовательно,для регуляции кислотно-щелочного равновесия при помощи почек.В печени происходит обезвоживание аммиака из глюта­мина через цикл мочевины.Образование мочевины представляет собой определенную ступень обезвреживания мочевины в печени, поскольку мочевина выделяется с мочой, и образование мочевины является не­обратимым.

Обезвреживание аммиака и функция печени в качестве регулятора величины рН.

Биосинтез мочевины и глютамина представляет собой важнейшую возможность обезвреживания аммиака печенью.Синтез мочевины проис­ходит в печени, в цикле мочевины, открытом Krebs и Henseleit (46).Глютамин образуется при переносе аммиака из глютамата пос­редством глютаминсинтетазы.Отщепление ионов аммония от глютамина производится посредством глютаминазы.Синтез и расщепление глюта­мина происходит совместно в глютаминовом цикле.В соответствии с концепцией метаболического зонирования печеночного ацинуса цикл мочевины и реакция глютаминазы глютаминового цикла локализуется в перипортальной зоне, в то время как реакция глютаминсинтетазы глютаминового цикла находится в перивенозной зоне (32)(рис.34.5).Поскольку фермент, определяющий скорость цикла мо­чевины, локализующегося перипортально, карбамилфосфатсинтетаза

имеет незначительное сродство с ионами аммония (Кm=1-2мМ/л), по

- 13 -

сравнению с перивенозно локализуемой глютаминсинтетазой глютами­нового цикла (Кm=0,3мМ/л), обезвреживает только при высоких кон­центрациях аммония в цикле мочевины.Ионы аммиака, которые обезв­реживаются при токе перипортальной крови от перипортального в пе­ривенозном направлении не через цикл мочевины, происходит вследс­твие высокого сродства глютаминсинтетазы к аммиаку еще в периве­нозной зоне печеночного ацинуса.Таким образом, аммиак в физиоло­гических концентрацией портальной крови (0,3мМ/л) обезвреживается посредством образования мочевины,а также посредством синтеза глю­тамина.

Поскольку при синтезе мочевины в печени, наряду с ионами ам­мония, также используются ионы бикарбоната (см. суммарную формулу на рис.34.5) и синтезируемый в печени, транспортируемый к почкам глютамин выводится в виде ионов аммония посредством печеночной глютаминазы в мочу, и печень в состоянии стабилизировать значение рН посредством изменения скорости синтеза глютамина - таким обра­зом, печень обладает функцией стабилизатора величины рН.

При метаболическом ацидозе в печени понижается скорость син­теза мочевины, в ней снижается уровень бикарбоната.Скорость син­теза глютамина в печени повышается, транспортируемый к почкам глютамин отдает больше ионов аммония и, следовательно, протонов в мочу.При метаболическом алкалозе необратимо повышается синтез мо­чевины, расходуется больше бикарбоната.Напротив, вследствие уменьшенного синтеза глютамина в печени, почки уменьшают подачу глютамина для выведения ионов аммония в мочу (рис.34.5).

Нарушения метаболизма аминокислот

и синтеза мочевины при болезнях печени.

При острых и хронических заболеваниях печени могут возникать изменения обмена аминокислот и белков вследствие уменьшения функ­циональной массы гепатоцитов и вследствие наличия портосистемного шунта потока крови.

Нарушения обмена аминокислот при хронических заболеваниях пе­чени выявляются тем, что спектр аминокислот в плазме по сравнению со здоровыми при хронических заболеваниях печени характеризуется понижением содержания аминокислот с разветвленными цепями на 30-50% (лейцин, изолейцин, валин) и повышением содержания арома­тических аминокислот (тирозин, фениламин и метионин).Понижение содержания аминокислот с разветвленными ?аминокислотами(цепями) приводит при хронических заболеваниях печени к наблюдаемой гипе-

- 14 -

ринсулинемии.Гиперинсулинемия обусловлена повышенным распадом

аминокислот с разветвленными цепями на переферии, в мускулатуре и

жировой ткани (84) и, следовательно, к понижению содержания этих

аминокислот в плазме.Повышение содержания ароматических аминокис-

лот в плазме при хронических заболеваниях печени объяснсется

уменьшением распада этих аминокислот в печени вследствие наруше­ния функций печени, поскольку содержание ключевых печеночных фер­ментов распада ароматических аминокислот, для триптофана - трип­тофанпирролаза, в печени понижено (84).

Поскольку при хронических болезнях печени и при циррозе также уменьшена скорость синтеза мочевины вследствие уменьшения содер­жания ферментов цикла мочевины, таким образом, объясняется повы­шение содержания аминокислот плазмы, особенно ароматических ами­нокислот, а также в уменьшенном распаде аминокислот в цикле моче­вины (32).Поскольку обезвоживание ионов аммония в цикле мочевины локализуется в перипортальной зоне печеночного ацинуса, и при циррозе особенно повреждается морфологически перипортальный реги­он, что объясняется уменьшением скорости синтеза мочевины при хронических заболеваниях печени и наступившей гипераммониемией, а также склонностью к развитию метаболического алкалоза.Метаболи­ческий алкалоз имеет место при хронических заболеваниях печени вследствие снижения потребления бикарбоната вследствие уменьшения скорости синтеза мочевины, причем компенсаторно для обезврежива­ния аммиака в перивенозной зоне печеночного ацинуса может быть повышен синтез глютамина.(32)(рис.34.5).

При наличии застойной печени перивенозная зона печеночного ацинуса необратимо повреждена в отношении обезвреживания ионов аммония посредством синтеза глютамина.Это может приводить к мета­болическому ацидозу вследствие уменьшенного выделения аммония почками при застойной печени (32).Таким образом, изменения мета­болизма аминокислот и обезвреживания аммония при хронических бо­лезнях печени представляют собой важные факторы в патогенезе из­менений кислотно-щелочного равновесия и в возникновении печеноч­ной энцефалопатии.

Нарушения метаболизма белка при заболеваниях печени.

Изменения белков плазмы при заболеваниях печени могут отра­жать изменения биосинтеза белка в печени, поскольку многие белки плазмы синтезируются исключительно в печени.

- 15 -

Альбумин: больные с циррозом печени часто имеют пониженный уровень сывороточных альбуминов.Этот уровень может быть отражени­ем пониженного запаса альбуминов в плазме, а может при нормальном запасе плазменных альбуминов быть также выражением эффекта раз­бавления.Так, у больных с циррозом печени и гипоальбуминемией, а также с асцитом часто наблюдается нормальный запас альбумина в плазме и даже повышенный общий альбумин в теле, вследствие повы­шения экстраваскулярного запаса альбумина.Таким образом, при ха­рактеризации метаболизма альбуминов при болезнях печени следует проводить различие между больными с асцитом и без него.

У больных с циррозом печени без асцита гипоальбуминемия обоз­начает уменьшение синтеза альбуминов, интраваскулярного запаса альбуминов и общего альбумина всего тела.Ежедневный синтез альбу­мина может уменьшаться при циррозе с 10-12 г до 4 г.

У больных с циррозом печени с асцитом, несмотря на гипоальбу­минемию, синтез альбумина, напротив, очень часто бывает нормаль­ным.Секреция синтезируемого в гепатоцитах альбумина в плазму мо­жет нарушаться коллагеном цирроза, так что до 89% новосинтезиро­ванного альбумина непосредственно переходит в асцит и, таким об­разом, несмотря на нормальный синтез альбумина, может возникать гипоальбуминемия.По этой причине уровень сывороточного альбумина не находит выражения в производительности синтеза печенью, вследствие длительного времени полужизни распада альбумина, кото­рое составляет около 3-х недель. Напротив, определение факторов свертывания в крови является отражением производительности синте­за в печени, поскольку время полужизни факторов свертывания очень невелико.

Факторы свертывания: печень играет важную роль в гемостазе, поскольку она ответственна за синтез большинства факторов сверты­вания и за распад фибринолитических факторов.Печень синтезирует фибриноген (фактор 1) и факторы свертывания 5, 7, 9 и 10, причем, за исключением фибриногена, все другие факторы для синтеза нужда­ются в витамине К.Тяжелые острые болезни печени могут, посредс­твом выпадения функции печени, вследствие уменьшения синтеза, привести к быстрому падению содержания факторов свертывания 2, 5, 7 и 10 с удлинением протромбинового времени, поскольку время по­лужизни факторов свертывания лежит между 2 и 4 днями.Уровень фиб­риногена в крови, как правило, не уменьшен.Поскльку для синтеза факторов свертывания 2, 7, 9 и 10 также необходим витамин К, ко­торый в качестве жирорастворимого витамина в кишечнике всасывает-

- 16 -

ся при участии желчных кислот и образуется микробами кишечника,

то мальабсорбция, застойная желтуха и стерилизация содержимого

кишечника антибиотиками приводят к нарушениям свертывания вследс­твие дефицита витамина К. Введение витамина К устраняет при нор­мальной функции печени эти нарушения свертывания.

Наряду с факторами свертывания при тяжелых поражениях пече­ночной паренхимы вследствие нарушений синтеза активность холинэс­теразы и концентрации гаптоглобина и церулоплазмина в плазме по­нижены.

Экстрацеллюлярный фибриногенез. матрикс - коллаген.

Соединительная ткань экстрацеллюлярного матрикса печени со­держит три основные группы макромолекул:

1. Коллаген; 2. Протеогликан и 3. Гликопротеины, которые все при циррозе печениобнаруживаются по повышенным концентрациям в печени (73).

Коллаген представляет собой гетерогенный класс протеинов, их аминокислотный состав на одну треть представлен глицином и на од­ну четверть пролином и гидрооксипролином. Коллаген очень устойчив по отношению к протеолитическому распаду, только специфические ферменты (коллагеназы) расщипляют коллаген.

В печени человека можновыделить пять различных типов коллаге­на, имеющих структурные различия между собой: коллаген типа I, III, IV, V, VI. В нормальной печени человека коллаген типа I и типа III составляют примерно треть всего коллагена печени, кото­рый составляет, в общем, 2-8 мг/1г сырого веса печени. Содержание коллагена повышается при циррозе до 30 мг/1мг сырового веса пече­ни, так что в конечной стадии цирроза печени печень может содер­жать примерно 15 г коллагена. Коллаген типа IV, V и VI в нормаль­ной печени человека количественно представляют собой менее значи­мые компоненты. Все типы коллагена находятся, в том или ином ко­личественном выражении, в области портального факта, в пространс­тве Дисса и в фибротических фактах печени, причем гепатоциты, купферовские клетки, клетки Ито, эндотелиальные клетки синусоида, а также клетки портального тракта и воспалительные клетки способ­ны к синтезу коллагена.Фибриногенез: под фибриногенезом понимают образование соединительной ткани, например, в печени.При всех формах цирроза печени до сих пор наблюдалось повышенное содержа­ние коллагена.При биосинтезе коллагена внутриклеточно в качестве

- 17 -

предстадий сначала образуется препроколлаген и после отщепления

аминокислот получается преколлаген, гидроксилированием остатков

лизина или пролина, например, посредством внутриклеточной пролин­гидроксилазой.Определение активности печеночной пролингидроксила­зы в пунктатах печени применяется для характеристики коллагенсин­тетазы, поскольку может быть обнаружена корреляция между синтезом коллагена и активностью этого фермента в легочной ткани.Проколла­ген подвергается при секреции из клеток, а также внеклеточ­но,дальнейшим ферментативным превращениям посредством проколла­генпептидаз,до того, как он внеклеточно образует соответствующие структуры коллагеновых фибрилл.На поверхности новообразованных коллагеновых фибрилл, а также и в плазме могут быть образованы проколлагеновые фибриллы.По этой причине производится радиоимму­нологическое определение проколлагеновых пептидов, в особенности, проколлагеновых пептидов типа 3, в плазме, для охарактеризации метаболизма коллагена при заболеваниях печени.

Метаболизм липидов и липопротеинов в печени.

Роль печени в метаболизме липидов и липопротеинов состоит в синтезе липидов (триглицериды, холестерин и фосфолипиды), липоп­ротеинов (ЛГОНП и ЛПВП), апопротеинов, липопротеинов и ферментов метаболизма липопротеинов и жиров (лецитин-холестерин-ацилтранс­феразы (ЛХАТ), а также в катаболизме хиломикрон, остатков ЛПОНП, ЛПНП и ЛПВП.

В липидном и липопротеиновом обмене жирные кислоты с коротки­ми и средними цепями транспортируются из пищи через воротную вену прямо в печень, в то время как жирные кислоты с длинными цепями должны расщепляться в слизистой оболочке тонкого кишечника на триглицериды, они, как и холестерин пищи, транспортируются в виде хиломикрон.Хиломикроны, которые через грудной проток попадают в кровь, посредством липопротеилипазы превращаются в остатки хило­микрон, которые воспринимаются Е-рецепторами аполипопротеинов пе­чени.Экзогенный холестерин здесь смешивается с эндогенным холес­терином и выделяется печенью с желчью, метаболизируется в желчные кислоты или с синтезируемыми в печени триглицеридами выводится в кровь в виде ЛПОНП.

ЛПОНП в качестве важнейшего богатого триглицеридами липопро­теина синтезируется печенью, в крови подвергается метаболическому каскаду при взаимодействии с липопротеинлипазой и, вероятно, так­же при участии печеночной триглицеридлипазы в ЛПНП

- 18 -

(рис.34.6).ЛПНП представляют собой для переферических клеток

главный источник холестерина.С другой стороны, частичы ЛПНП восп­ринимаются рецепторами ЛПНП гепатоцитов в клетки печени и лизосо­мальными ферментами разрушаются на компоненты.В гепатоцитах повы­шение содержания свободного холестерина вызывает торможение HMG-СоА-редуктазы, ключевого фермента синтеза холестерина, акти­вацию ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы и следовательно, накоп­ление свободного холестерина в форме эфиров холестерина и, нако­нец, торможение образования рецепторов ЛПНП в клетках, следствием чего является поглощения холестерина.Зависимое от рецепторов пог­лощение ЛПНП представляет собой существенный элемент регуляции синтеза холестерина в теле и гомеостаза холестерина (10).

Наряду с ЛПОНП в печени также происходит первый этап синтеза ЛПВП, образования ЛПВП и передача их в кровь.При воздействии ле­цитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), новообразованные ЛПВП превращаются в ЛПВП, причем освобождается эфир холестерина, кото­рый переносится на ЛППП и ЛПВП.ЛПВП транспортируют холестерин из переферических клеток в печень обратно и разрушаются в печени (рис.34.6).Таким образом, ЛПВП представляет собой резервуар для избыточного холестерина переферических клеток, который транспор­тируется к печени и там образует запас холестерина, который ис­пользуется для желчной секреции холестерина, распада желчных кис­лот или для повторной утилизации.Вследствие этой центральной роли печени в метаболизме липопротеинов при заболеваниях печени имеют место качественные и количественные изменения липидов плазмы.

Нарушения метаболизма липопротеинов при заболеваниях печени.

При заболеваниях печени с желтухой нередко наблюдается повы­шение неэстерифицированного холестерина в сыворотке, в то время как уровень холестерина оказывается очень часто ?.Пониженный уро­вень эфиров холестерина в плазме при заболеваниях печени может рассматриваться во взаимосвязи с пониженной активностью леци­тин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ) в пораженной печени, что находит отражение также в переферической крови и, таким образом, в уменьшенной этерификации холестерина жирными кислотами.При хро­нической застойной желтухе вследствие регургитации желчи, богатой холестерином и лецитином, в плазме наблюдается повышение свобод­ного холестерина и лецитина в крови.

- 19 -

Гипертриглицеридемия, которая может наблюдаться при остром и хроническом гепатитах, а также при холестазе, и сильно связана с частицами ЛПВП, обогащенными триглицеридами, объясняется пониже­нием активности печеночной липазы, которая в норме отщепляет триглицериды.С другой стороны, появление богатых триглицеридами ЛПВП при застойной желтухе может объясняться понижением содержа­ния эфиров холестерина в частицах ЛПВП вследствие уменьшения ак­тивности ЛХАТ при уменьшении образования эфиров холестерина.

У больных с холестазом в плазме в 99% наблюдается особый ли­попротеин, так называемый липопротеин Х (ЛП-Х), в то время как при отсутствии холестаза ЛП-Х в 97% не может быть обнаружен в плазме (80).Для дифференциального диагноза желтухи, тем не менее, определение липопротеина Х бесполезно, поскольку он повышается при внутрипеченочном и внепеченочном холестазе.

Клинически липопротеинемия при хронической застойной желтухе приводит к образованию ксантом в коже, в которых обнаруживаются ошеломляющие количества прежде всего эстерифицированного холесте­рина, наряду со свободным холестерином.

Метаболизм и кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот.

Желчные кислоты подвергаются кишечно-печеночной циркуля­ции.Ежедневно в печени синтезируется 200-600 мг желчных кислот из холестерина.Этот синтез выравнивается дневной потерей желчных кислот в кале (200-600 мг) и в моче (0,5 мг), так что запас желч­ных кислот в организме человека остается постоянным и равным 3 г. В печени также происходит конъюгация желчных кислот с аминокисло­тами глицином и таурином, сульфатирование, глюкуронирование и глюкозирование.Выделяемые в желчь желчные кислоты при голодании преимущественно попадают в желчный пузырь.Во время пищеварения после сокращения желчного пузыря запас желчных кислот 2-3 раза проходит кишечно-печеночный цикл, причем основная часть желчных кислот резорбируется в терминальной части тонкого кишечника, так что ежедневно, в случае 3-4-кратного приема пищи 12-36 г желчных кислот поступает в тонкий кишечник.Только незначительная часть желчных кислот поступает в толстый кишечник и метаболизируется ферментами микробов.Часть этих желчных кислот резорбируется в толстом кишечнике.Резорбируемые в кишке желчные кислоты кровью воротной вены доставляются к печени и большей частью воспринима­ются гепатоцитами.Небольшая часть желчных кислот экстрагируется

- 20 -

гепатоцитами из крови воротной вены и поступает в переферическую

циркуляцию, так что при физиологических условиях концентрация

желчных кислот в переферической крови составляет 120-200 мкг/дл

(3-5 мкмоль/л), что очень низко.Циркулирующие в переферической

крови желчные кислоты лишь незначительно выделяются с мочой (0,5

мг/сут=1,3 мкМ/сут), поскольку печень эти желчные кислоты экстра­гирует с высокой эффективностью и выделяет с желчью.Таким спосо­бом запас желчных кислот сохраняется посредством кишечной экс­тракции и секреции в желчь (рис.34.7)(14).

Синтез желчных кислот.

В печени происходит синтез первичных желчных кислот (холевая и хенодезоксихолевая кислоты) из неэстерифицированного холестери­на.Первый шаг синтеза желчных кислот состоит в 7а-гидроксилирова­нии холестерина при воздействии расположенной в микросомах холес­терин-7а-гидроксилазы.Это ферментативное 7а-гидроксилирование хо­лестерина является шагом, определяющим скорость биосинтеза желч­ных кислот, активность фермента холестерин-7а-гидроксилазы регу­лируется количеством желчных кислот, воспринимаемых гепатоцитами из воротной вены, посредством торможения по принципу обратной связи.Последующие шаги биосинтеза состоят в перемещении двойной связи от 7а-гидроксихолестерина к 7а-гидроксихолес­тен-4-еn-3-ону.Этот промежуточный продукт представляет собой пункт разветвления для синтеза в направлении холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты.При помощи 12а-гидроксилирования пос­редством расположенной в эндоплазматическом ретикулуме 12а-гид­роксилазы происходит синтез холевой кислоты.После прохождения этого места разветвления в цитозоле происходит насыщение двойной связи и восстановление 3-оксо-группы в 3а-гидроксигруппу.Когда эти ферментативные реакции на стероидном ядре заканчиваются, при­чем две гидроксигруппы являются предступенями для хенодезоксихо­левой кислоты или три гидроксигруппы являются предступенями холе­вой кислоты в стероидном ядре, то происходит укорочение боковой цепи в митохондриях после гидроксилирования у С-24 и образуются С-24 желчные кислоты, т.е. хенодезоксихолевая или холевая кислоты (детали биосинтеза см. Matern и Gerok)|52|(рис.34.8).

Конъюгация желчных кислот в печени.

В печени желчные кислоты перед выделением в желчь конъюгируют с аминокислотами глицином и таурином в соотношении 3:1.Возможно

- 21 -

также сульфатирование (65), глюкуронирование (2) и глюкозирование

желчных кислот (55) в печени человека (рис.34.9).При помощи этих

конъюгаций повышается растворимость желчных кислот.Выделяемые с

желчью желчные кислоты в кишечнике подвергаются, если они всасы­ваются неизмененными, дальнейшему метаболизму при помощи бактери­альных ферментов.

Интерстициальное всасывание и бактериальный метаболизм желчных кислот.

Неконъюгированные желчные кислоты и глицин-конъюгированные дигидроксилированные желчные кислоты могут всасываться пассивной диффузией в верхней тонкой кишке, поскольку эти желчные кислоты не диссоциируют.Поскольку в просвете верхней тонкой кишки значе­ние рН составляет от 5,5 до 6,5 и значения рК для свободных не­конъюгированных желчных кислот составляют от 5,0 до 6,5 и для глицин-конъюгированных желчных кислот составляют между 3,5 и 5,2, то резорбция этих желчных кислот возможна в верхней тонкой кишке. Основное количество конъюгированных желчных кислот, в особеннос­ти, полярных таурин-конъюгированных желчных кислот и тригидрокси­лированных желчных кислот, резорбируется вследствие диссоциации и посредством активного транспорта в терминальном отделе подвздош­ной кишки.

Желчные кислоты, которые поступают в слепую кишку, подверга­ются воздействию бактериальных ферментов.Под действием этих фер­ментов происходит деконъюгация глицин- и тауринкоагулированных желчных кислот, к 7а-дегидроксилированию и к 7а-дегидрогенизиро­ванию желчных кислот.Вследствие бактериального 7а-дегидроксилиро­вания из первичных желчных кислот, холевых и хенодезоксихолевых кислот приводит к 7-кетолитохолевой кислоте, которая в печени превращается в третичную желчную кислоту, уродезоксихолевую кис­лоту (рис.34.8)

Транспорт желчных кислот в воротную вену. Резорбируемые в кишечнике желчные кислоты вскоре исключитель-

но кровью воротной вены переводятся в печень. В крови желчные

кислоты транспортируются главным образом с альбумином, а также

будучи связанным с ЛПВП. Концентрация желчных кислот в крови во­ротной вены составляет 800 мкг/л (20 мкМ/л), т.е. примерно в 6 раз выше, чем в периферической крови. После еды концентрация желчных кислот в крови воротной вены повышается от 2 до 6 раз.

- 22 -

Поглощение желчных кислот или секреция печенью

Гепатоцеллюлярное поглощение желчных кислот из синусоидальной крови исключительно эффективно, поскольку при одноразовом пассаже крови более чем 80% желчных кислот экстрагируется из портальной крови гепатоцитами. Поглощение желчных кислот представляет собой осуществляемый переносчиком, зависимый от натрия транспорт, кото­рый определяется активностью Nа 5+ 0, К 5+ 0 - АТФазы и управляется кине-

тикой Михаэлиса-Ментена. При этом максимальная скорость поглощея

(V 4max 0) печенью желчных кислот больше, чем транспортный максимум

(Т 4m 0) желчной экскреции (см.рис. 34.2).

После коньюгации желчных кислот в гепатоцитах происходит сек­реция желчных кислот в желчные канальцы. Секреция желчных кислот в желчные канальцы также осуществляется с помощью переносчика, хотя и независимого от натрия, причем физиологический внутрикле­точный отрицательный мембранный потенциал предоставляет необходи­мую силу для канальцевой экскреции ионов желчных кислот в желчные канальцы (58)(см.рис.34.2). Рецепторные и транспортные белки ге­патоцитов для поглощения, внутриклеточного транспорта и секреции желчных кислот в желчь частично охарактеризованы (11).

Образование желчи.

Желчь представляет собой водный раствор желчных кислот, хо­лестерина, фосфолипидов, билирубина и неорганических электроли­тов. Образование жнлчи производится посредством гепатоцитов, при­чем желчные канальцы изменяют концентрацию и состав желчи. По это причине различают гепатоцитарное образование желчи и канальцевые образование желчи.

Гепатоцитарный поток желчи.

При гепатоцитарной секреции желчи в желчные канальцы можно различать зависимый от желчных кислот поток желчи и независимый от желчных кислот поток желчи. Это различие получается из линей­ного соотношения между гепатоцитарной секрецией желчных кислот и потоком желчи. Также если гепатоциты больше не выделяют желчных кислот, еще происходит поток желчи в желчные канальцы, так назы­ваемый независимый от желчных кислот гепатоцитарный поток желчи. У людей образуется около 11 каналикулярной желчи на 1 мкмоль вы­деляемых желчных кислот. Поскольку при интактной энтерогепатичес-

- 23 -

кой циркуляции выделяется около 15 мкмолей желчных кислот в мину­ту, это обозначаетзависимый от желчных кислот каналикулярный по­ток желчи, равный примерно 225 мл/сутки. Поскольку независимый от желчных кислот каналикулярный поток желчи составляет в то же вре­мя около 225 мл/сут и дуктулярная секреция покрывает 150 мл/день, у людей ежедневно вырабатывается около 600 мл желчи (рис.34.10)(77).

Зависимые от желчных кислот каналикулярное образование желчи происходит таким образом, что желчные кислоты путем активного транспорта выделяют в качестве анионов через мембрану желчного канальца в каналец. Для выравнивания осмотического равновесия и для достижения электронейтральности в желчный каналец поставляют­ся вода и ионы натрия, через межклеточные "тесные соединения" в желчный каналец (см.рис.34.2). С транспортом желчных кислот в желчные канальцы связан транспорт лецитина и холестерина в желчь, но не транспорт билирубина. Независимый от желчных кислот канали­кулярный поток желчи, вероятно, происходит при помощи опосредуе­мого Nа 5+ 0/К 5+ 0-АТФ-азой Nа 5+ 0-транспорта и стимулируется фенобарбита-

лом. Он примерно равен зависимому от желчных кислот каналикуляр­ному образованию желчи.

Поток желчи в ходах.

В желчных ходах происходит секреция и/или резорбция неоргани­ческих электролитов и воды, причем гормон секретин ответственен за секрецию в ходах. Примерно 30% основного потока желчи относит­ся к секреции желчи в ходах.

Нарушение метаболизма желчных кислот при заболеваниях печени

Циркулирующие в кишечно-печеночном круге желчные кислоты выполняют важные функции (табл.34.3). Из этих главных функ­ций происходят клинические последствия, причем при заболева­ниях печени происходят нарушения в метаболизме желчных кис­лот (31).Болезни печени могут приводить к нарушениям синте­за, конъюгации и желчной секреции желчных кислот, а также к нарушениям поглощения желчных кислот из воротной вены.

Нарушения биосинтеза желчных кислот наиболее выражены при циррозе печени (52).При циррозе печени наблюдается уменьшенное образование холевой кислоты вследствие понижения активности 12а-гидроксилазы при биосинтезе холевой кислоты в

- 24 -

печени.Понижение интенсивности биосинтеза холевой кислоты

приводит к понижению запаса холевой кислоты у больных с цир­розом печени.Поскольку бактериальное 7а-дегидроксилирование холевой кислоты в дезоксихолевую при циррозе печени наруше­но, то при циррозе печени наблюдается также уменьшение запа­са дезоксихолевой кислоты.Хотя при циррозе печени биосинтез хенодезоксихолевой кислоты протекает без повреждений, общий запас желчных кислот вследствие уменьшения синтеза холевой кислоты уменьшается наполовину.Вследствие уменьшения запаса желчных кислот имеет место уменьшение концентрации желчных кислот в тонком кишечнике при приеме пищи.Таким образом, ре­зорбция жирорастворимых витаминов и жиров нарушается, по этой причине при циррозе печени имеют место куриная слепота (недостаток вит.А), остеомаляция (недостаток витамина Д), нарушения свертывания крови (недостаток вит.К) и стеаторрея.

Конъюгация желчных кислот с аминокислотами глицином и таурином в норме происходит при соотношении 3:1 (52).При тя­желом гепатите конъюгация холевой кислоты с глицином пониже­на, так что определение скорости этой конъюгации предлага­лось в качестве прогностического теста для течения острого гепатита.Напротив, сульфатирование желчных кислот при забо­леваниях печени не уменьшается, поскольку активности суль­фотрансфераз желчных кислот в пунктатах у больных с легкими повреждениями печеночной паренхимы или у больных с тяжелым лостазом примерно равны (50).В отличие от сульфатирования, ферментативное глюкуронирование желчных кислот при циррозе печени по сравнению с нормой понижено, как показали измере­ния активности УДФ-глюкуронилтрансферазы желчных кислот в ткани печени при различных заболеваниях печени (56).Также билирубин в печни человека конкурентно тормозит глюкурониро­вание желчных кислот (53). То, что все же при холестазе у человека наблюдается повышенное выделение глюкуронидов желч­ных кислот в моче, можно объяснить глюкуронированием желчных кислот в почках человека (56).

При заболеваниях печени, в особенности при циррозе пече­ни, может быть нарушена секреция желчных кислот (14, 37). Уменьшение секреции желчных кислот при циррозе печени приво­дит к упомянутой стеаторрее и к уменьшению резорбции жиро­растворимых витаминов с соответствующим синдромом недоста­точности.

- 25 -

Печеночное поглощение желчных кислот при заболеваниях печени также нарушено. В то время как у здоровых печень экс­трагирует около 85% коньюгированных тригидроксилированных желчных кислот и 60-70% коньюгированных дигидрооксилирован­ных желчных кислот из крови воротной вены, при заболеваниях печени вследствие внепеченочного или внутрипеченочного пор­тосистемного шунта кровотока, вследствие уменьшенной способ­ности гепатоцитов поглощать желчные кислоты из крови и вследствие рефлекса желчных кислот из желчи в кровь имеет место повышение концентрации желчных кислот из крови. Это явление используется в диагностических целях, поскольку по­вышение концентрации желчных кислот в сыворотке представляет собой чувствительный параметр для распознавания заболеваний печени.

Метаболизм желчных кислот и холестаз.

Холестаз можно определить как нарушение секреции желчи, причем каждая стадия секреции, начиная от образования желчи в мембране желчного канальца гепатоцитов (внутрипеченочный холестаз) до выделения желчи через сосочек двенадцатиперс­тной кишки (внепеченочный холестаз).Следствием холестаза яв­ляется повышенная концентрация желчных кислот в гепатоцитах с торможением по принципу обратной связи ферментов, опреде­ляющих биосинтез желчных кислот, то есть холестерин-7а-гид­роксилазы.Это приводит к уменьшению биосинтеза желчных кис­лот.Посредством повышения внутрипеченочной концентрации желчных кислот, при холестазе желчные кислоты применяются в качестве субстратов для сульфатирования, глюкуронирования и гидроксилирования.При этом образуются не только сульфатиро­ванные и глюкуронированные желчные кислоты, а также 1- и 6-гидроксилированные желчные кислоты в печени при холестазе (1).

Наблюдаемые при холестазе повышенные внутрипеченочные концентрации желчых кислот, в особенности дегидроксилирован­ные желчные кислоты, как хенодезоксихолевые кислоты, могут разрушать гепатоциты в качестве детергентов.Они могут изме­нять состав плазматических мембран гепатоцитов, а также на­рушать биотрансформацию эндогенных субстратов (желчных кис­лот холестерина) и экзогенных веществ (медикаменты), напри­мер, посредством торможения цитохрома Р450 (67,68,76).Таким

- 26 -

же образом внутрипеченочное повышение концентраций желчных

кислот может усиливать холестаз в форме порочного круга.

Метаболизм билирубина.

При физиологических условиях концентрация билирубина в плазме составляет 0,3-1,0 мг/дл (5,1-17,1 мкМоль/л).Если уровень билирубина в плазме составляет около 3 мг/дл (50 мкМоль/л), то клинически это проявляется в форме желтухи склер, слизистых оболочек и кожи.

Билирубин происходит из ферментативного разрушения ге­моглобина или гемопротеинов (цитохром 450, цитохром В5, ка­талаза, триптофанпирролаза, миоглобин).После ферментативного освобождения гема из гемоглобина или гемопротеинов посредс­твом микросомальных гемоксигеназ в мембране цитоплазматичес­кого ретикулума посредством активирования кислорода при воз­действии НАДФ-цитохром-с-редуктазы происходит образование а-гидрокси-гема, причем активированный кислород воздействует на а-метиновые мостики циклического тетрапиррола.Благодаря этому расщепляется протопорфириновое кольцо при освобождении монооксида углерода, и возникает комплекс биливердина с желе-

зом.После гидролиза комплекса биливердина с железом на железо

и биливердин IXа посредством биливердинредуктазы цитозоля

происходит восстановление центрального метинового кольца би­ливердина в биливердин IXa2 (45).Поскольку три фермента (микросомальная гемоксиназа и НАДФН-цитохром-с-редуктаза, а также биливердинредуктаза цитозоля), которые катализируют образование билирубина из гема, в форме ферментативного комплекса на поверхности эндоплазматического ретикулума, би­ливердин на этом комплексе восстанавливается в билирубин (рис. 34.11)(91).Таким образом, образованный из биливердина билирубин представляет собой субстрат для билирубин-УДФ-глю­куронилтрансферазы, содержащейся в эндоплазматическом рети­кулуме.УДФ-глюкуронилтрансфераза катализирует образование билирубинмоноглюкуронидов.Затем происходит синтез билирубин­диглюкуронидов, осуществляемый УДФ-глюкуронилтрансферазой (рис.34.12)(6).Для образования билирубиндиглюкыронидов из билирубинмоноглюкуронидов обсуждались возможности спонтанно­го образования диглюкуронидов (83) или ферментативный пере­нос глюкуроновой кислоты от молекулы билирубинмоноглюкурони­да при связывании билирубиндиглюкуронидов посредством били-

- 27 -

рубинглюкуронозид-глюкуронозилтрансферазы (40).посредством глюкуронирования нерастворимый в воде билирубин приобретает водорастворимость.

Нерастворимость в воде образующегося при разложении гема билирубина IXa основывается на том, что образуются внутримо­лекулярные водородные мостики между группой пропионовой кис­лоты пиррольного кольца и азотом не находящихся по соседству внешних пиррольных колец.Таким образом достигается ?стери­чески складывание билирубина, что уменьшаются гидрофобные,то есть липофильные свойства.По этой причине неконъюгированный билирубин IXa диффундирует в мозг, плаценту и слизистую ки­шечника.При воздействии световой энергии с длиной волны от 400 до 500 нм внешние пиррольные кольца молекулы билирубина IXa могут поворачиваться вокруг двойной связи.Посредством такой фотоизомеризации молекулы билирубина в так называемый фотобилирубин больше не могут образовываться внутримолеку­лярные водородные мостики.Таким образом, билирубин станивит­ся водорастворимым и, следовательно, он может без конъюгации с глюкуроновой кислотой выделяться в желчь.Эффект фотоизоме­ризации билирубина применяется в случае фототерапии желтуш­ных новорожденных.Посредством облучения кожи синим светом, находящийся в коже билирубин IXA переводится в водораствори­мый фотобилирубин, который связывается с альбумином и кровью переносится к печени и там выводится в желчь.С помощью такой фототерапии удается снизить уровень неконъюгированного били­рубина в плазме до концентрации 5 мг/дл (85 мкМоль/л), даль­нейшее снижение уровня билирубина посредством фототерапии невозможно.

Количественно ежедневно у взрослых образуется около 250-350 мг билирубина на кг при распаде гема.При этом глав­ным источником образования билирубина является гем гемогло­бина.Около 70% ежедневно образующихся желчных пигментов воз­никают из гемоглобина при распаде эритроцитов в ретикуло-эн­дотелиальной системе (в селезенке, костном мозге и в печени).

Участие печени в ежедневном образовании билирубина сос­тавляет 10-37%, причем в печени главным источником служат микросомальные цитохромы, каталаза, триптофанпирролаза и ми­тохондриальный цитохром b.Также в плазме связанные с гаптог­лобином гемоглобин,метгемоглобин или метгемальбумин служат источником печеночного образования билирубина,поскольку ге-

- 28 -

патоциты воспринимают компоненты гема для образования били­рубина.

Транспорт билирубина

В плазме транспортируется как конъюгированный с глюкуро­новой кислотой билирубин, так и неконъюгированный, связанный с альбумином билирубин.При этом конъюгированный с глюкуроно­вой кислотой билирубин характеризуется незначительным сродс­твом с альбумином, как неконъюгированный билирубин.Таким об­разом, незначительная часть билирубинглюкуронида при желтухе не связана с альбумином, она фильтруется через клубочки.Не­большая часть не реабсорбируется в канальцах, а выделяется с мочой и обусловливает наблюдаемую при холестазе билирубину­рию.Также наблюдается очень прочное, вероятно, ковалентное связывание билирубинглюкуронида с альбумином у больных с хо­лестазом с коньюгированной гипербилирубинемией (89).Посколь­ку ковалентно связанный с альбумином билирубинглюкуронид об­наруживает незначительный печеночный и почечный клиренс, объяснение состоит в том, что улучшение желтухи в плазме сопровождается еще повышенными значениями конъюгированного билирубина, в то время как в моче билирубин уже больше не наблюдается.

Неконъюгированный билирубин в плазме имеет высокое сродство с местом связывания альбумина, таким образом, не­конъюгированный билирубин в плазме появляется в нерастворен­ном виде.При высокой концентрации билирубина в плазме не­конъюгированный билирубин связывается с альбумином на двух других местах с незначительным сродством.Из мест связывания с меньшим сродством неконъюгированный билирубин может вытес­няться при помощи свободных желчных кислот, из мест связыва­ния с более высоким связыванием посредством медикаментов, таких, как сульфаниламиды, анальгетики и нестероидные анти­ревматики.

В печени находящийся в плазме крови связанный с альбуми­ном неконъюгированный билирубин, а также конъюгированный с глюкуроновой кислотой билирубин очень быстро воспринимается синусоидной стороной гепатоцитов.Прием гепатоцитами билиру­бина производится рецепторными белками (5) и соответствует кинетике насыщения по Михаэлису-Ментену.Конгъюгированный би­лирубин, бромсульфалеин, и синдоциановый зеленый также восп-

- 29 -

ринимаются теми же рецепторными белками на синусоидной сто­роне гепатоцитов, в то время как желчные кислоты не конкури­руют с билирубином за поглощение их гепатоцитами.

После транспорта билирубина через плазматическую мембра­ну синусоида гепатоцитов билирубин связывается на транспорт­ных белках в цитозоле; также обсуждается вопрос о связанном с мембранами интрагепацитарным переносом билирубина.В гепа­тоцитах билирубин, независимо от того, забирается ли он из плазмы или образуется в гепатоцитах из гемопротеинов, пере­водится при помощи микросомальной билирубин-УДФ-глюкуронилт­рансферазы в билирубиндиглюкуронид.Перед тем, как образую­щийся в гепатоцитах билирубин или воспринятый гепатоцитами билирубин подвергается глюкуронированию,для части билирубина возможен рефлюкс в плазму с возобновленным гепатоцитарным поглощением билирубина.В небольшой части также возможна внутрипеченочная деконъюгация билирубинглюкуронида с рефлюк­сом неконъюгированного билирубина в плазму.На этой основе можно объяснить, почему у больных с холестазом также наблю­даются повышенные концентрации неконъюгированного билирубина в плазме.

После конъюгации билирубина глюкуронированный билирубин, вероятно, с помощью переносчика, выделяется через мембрану канальца в желчь (рис.34.13).Бромсульфалеин, индоциановый зеленый и рентгеноконтрастные вещества желчных путей конку­рируют за систему транспорта билирубина в мембране желчного канальца, которая подчиняется кинетике насыщения.В общем, секреция билирубина посредством мембран желчного канальца при переносе билирубина из плазмы в желчь представляет собой шаг, определяющий скорость.Желчные кислоты, напротив, сецер­нируются посредством другой транспортной системы мембран желчный канальцев, в желчь.Поскольку при синдроме Дуби­на-Джонсона имеет место генетический дефект транспортной системы мембраны желчного канальца для секреции конъюгиро­ванного билирубина и бромсульфалеина, то желчные кислоты се­цернируются в желчь независимо от мембраны канальца.Хотя желчные кислоты используют другую транспортную систему, по сравнению с конъюгированным билирубином, в мембрану желчного канальца, то обсуждается секреция билирубина в желчь в форме смешанных мицелл с желчными кислотами, фосфолипидами и хо­лестерином.Таким образом объясняется секреция водораствори-

- 30 -

мого неконъюгированного билирубина IXа в желчь, которая в

норме составляет меньше, чем 10% от общего билирубина в пе­чени и при гемолитической анемии может составлять до 3% ка­наликулярной билирубиновой секреции.Поскольку неконъюгиро­ванный билирубин растворим в желчи, то этим объясняется час­тота образования билирубиновых пигментных желчных камней при хроническом гемолизе.

В желчных путях и в кишке сецернируемый билирубинглюку­ронид не всасывается, но проходит через тонкий кишечник и гидролизуется в терминальном отделе тонкой кишки и толстой кишки при помощи бактериальной в-глюкуронидазы.Билирубин восстанавливается бактериями толстого кишечника до уробили­ногена и частично окисляется до уробилина в фекалиях.Менее чем 20% ежедневно образуемого в толстом кишечнике уробилино­гена участвуют в кишечно-печеночном цикле: он всасывается втонком кишечнике, транспортируется в желчь, в то время как оставшиеся 10% находятся в переферической циркуляции и потом выводятся в мочу (см.889).При гемолизе, гепатоцеллюлярных заболеваниях печени и при портосистемном шунте выведение уробилина в моче увеличивается.

Биотрансформация - биохимия обезвреживания в печени.

Эндогенно и экзогенно вводимые вещества могут в орга­низме чаловека вследствие их растворимости в липидах дейс­твовать токсически.Экзогенно вводимые липидорастворимые ве­щества в слизистой тонкого кишечника могут поступать с кровью в печень и, в зависимости от печеночного клиренса, участвовать в системной циркуляции и попадать в другие орга­ны.Они не могут, как и эндогенные, липидорастворимые вещест­ва, выделяться почками, а после гломерулярной фильтрации вследствие их растворимости в липидах подвергаться в каналь­цах почек обратной диффузии.

Обезвреживание (биотрансформация) липидорастворимых ве­ществ достигается, как правило, в две фазы, посредством пе­реведения их в водорастворимые метаболиты.В фазе 1 обезвре­живанию подвергаются липидорастворимые вещества окислению, восстановлению или гидролизу.Продукты реакции в фазе 1 обезвреживания нередко в фазе 2 подвергаются реакциям конъ­югации.Таким образом, возникают водорастворимые конъюгаты,

- 31 -

которые выделяются почками или в желчь.Как правило, токси­ческие вещества проходят обе фазы обезвреживания, ло того, как они в виде конъюгатов элиминируются из организма челове­ка.

Посредством ферментативных реакций фазы 1, таких как окисление, восстановление или гидролиз, функциональные груп­пы, такие как, например, гидроксильные группы, переводятся в липидорастворимое состояние.Важнейшая ферментативная система фазы 1 обезвреживания - это цитохром-Р450-монооксигеназная система.Она локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и состоит из двух ферментов; НАДФН-цитохром-Р450-редуктазы и цитохрома Р450.Окисление органических соединений посредством цитохром-Р450-монооксигеназной системы в качестве фазы 1 обезвреживания достигается посредством размещения подлежаще­го обезвреживанию соединения на активном центре цитохрома Р450.Цитохром-Р450 представляет собой содержащий гем фер­мент, который ответственен за активирование кислорода и при­соединение кислородного атома в органическое соединение при образовании гидроксисоединение (рис.34.14).Восстановительные эквиваленты поставляются НАДФН-цитохром Р450-редуктазой, причем НАДФН переводится в НАДФ+.Таким образом, цитохром- Р450-монооксигеназная система играет центральную роль не только при обезвреживании чужеродных веществ, но также и при биосинтезе стероидных гормонов и желчных кислот.Возникающие таким образом гидроксилированные продукты фазы 1 обезврежи­вания могут, наконец, подвергаться реакциям конъюгации фазы 2 обезвреживания, например, глюкуронированию (рис.34.14).

Из реакций конъюгации при обезвреживании эндогенных (табл.34.4) и экзогенных веществ глюкуронирование у людей является самым важным процессом.При этой реакции конъюгации посредством УДФ-глюкуронилтрансферазы глюкуроновая кислота от УДФ-глюкуроновой кислоты переносится на чужеродное ве­щество или эндогенное вещество (билирубин, желчные кислоты, стероидные гормоны) при освобождении УДФ (12,54).

Поскольку конъюгаты глюкуроновой кислоты растворимы в воде, посредством глюкуронирования, которое возможно как в печени, так и вне печени (53,56), элиминация липидораствори­мых веществ становится возможной через почки и желчь.

Биотрансформация при заболеваниях печени.

- 32 -

В то время как рпи легком гепатите или при активности ферментов биотрансформации в печени незначительно отличаются от контролей , у больных с тяжелым гепатитом и тяжелым ак­тивным хроническим гепатитом или циррозом печени наблюдается понижение цитохрома-Р450 в печени.Также активность УДФ-глю­куронилтрансферазы желчных кислот печени человека понижается при циррозе печени (56).По этой причине при тяжелых заболе­ваниях печени, в особенности, при циррозе печени, метаболизм и элиминация лекарств могут быть значительно понижены.При заболеваниях печени, тем не менее, изменяется не только би­отрансформация медикаментов, но могут также необратимо меди­каменты повреждать печень.

Повреждения печени, вызванные медикаментами.

Повреждения печени, вызванные лекарствами, могут быть многообразными.Можно различать прямое, зависимое от фазы

повреждения печени, которое можно предусмотеть, и непредус­матриваемое, зависимое от дозы, повреждение печени.

При прямых,предусматриваемых, зависимых от дозы повреж­дениях печени медикамент вследствие биотрансформации превра­щается в токсические метаболиты, которые ковалентно связыва­ются с макромолекулярными составными частями клеток и, таким образом, ведут к повреждению печени, ожирению и некрозу.При­мером зависимости от дозы прямого предусматриваемого повреж­дения печени является интоксикация парацетамолом.

При непрямом, непредусмотренном, зависимом от дозы пов­реждения печени посредством лекарств метаболит вследствие биотрансформации в качестве гаптена может ковалентно быть связан с белком, где метаболит получает антигенные свойства. Таким образом, может произойти образование антител. Повтор­ное введение медикамента может непредсказуемо вести к некро­зу печеночных клеток. Повторный некроз голотаном является примером такого вида повреждения печени. Во многоих случаях патофизиология и биохимия возникновения индуцированных ле­карствами повреждений печени не известны. Хотя эмпирическая связь между различными классами лекарств и морфологическими проявлениями повреждения печени может и быть установлена (таб.34.5), существуют значительные перекрытия в гистологи­ческих образцах, вызванных лекарствами, повреждающих печень

- 33 -

(38).

Физиология циркуляции печени.

Снабжение печени кровью.

Печень снабжается кровь через A.hepatica и V.portae. Тончайшие разветвления A.hepatica и V.portae заканчиваются в синусоидах печени, которые без базальной мембраны образуются из эндотелиальных клеток и купферовских клеток. Посредством просветов между эндотелиальными клетками с величиной пор q 1-2 мкм вещества с молекулярным весом до 25000 могут диффун­дировать из синусоидов в пространство Дисса и таким образом омывать микроворсинки синусоидальной плазматической мембраны гепатоцитов.Эта пористость синусоида для перффузии гепатоци­тов имеет большое значение,поскольку в синусоидах имеет мес­то только небольшое гемодинамическое давление 2-3 мм.рт.ст. От синусоидов кровь воспринимается центральными венами, ко­торые после соединения с большими венами, осуществляют отток крови через V.v.hepaticae в v.cava inferior. Регуляция пече­ночной микроциркуляции производится, главным образом, через артериолы, тонус которых определяется гладкой мускулатурой под воздействием нервных стимулов гормонов и метаболитов (13).

Портальная вена воспринимает кровь из тонкого кишечника, селезенки, поджелудочной железы и желчного пузыря (рис.34.15).

A.hepatica, которая вытекает из Truncus coeliacus, снаб­жают печень артериальной кровью. Около 70-75% кровотока пе­чени производится посредством V.portae, в то время как на

А.hepatica падает 25-30% кровотока. Поскольку поток крови в печени составляет от 100-130 мл/мин/100 г печени, то крово­ток через V.portae составляет около 1000 мл/мин.. Давление в

A.hepatica примерно соответствует аортальному давлению, в то время как давление в воротной вене составляет между 6-10 мм рт.ст.. Давление в синусоидах печени лишь незначительно вы­ше, чем в тончайших печеночных венах и лежит примерно на 2-4 мм рт.ст. выше давления в печеночных венах. Высота давления в портальной вене зависит, с одной стороны, от регуляции по­дачи крови через мезентериальные и спланхнические артериолы и, с другой стороны, от внутрипеченочного сопротивления. Давление в A.hepatica обладает лишь незначительным воздейс-

- 34 -

твием на давление в воротной вене.

Насыщение кислородом крови A.hepatica соответствует тка­невому в других артериях. Насыщение кислородом V.portae в критическом состоянии на 85% выше, чем в периферических ве­нах, но значительно снижается при питании. Снабжение печени кислородом производится в критическом состоянии почти на по­ловину посредством A.hepatica и V.portae, причем, снабжение кислородом печени эффективнее, чем во многих других органах.

Падение давления крови вызывает авторегуляции снабжения крови печени таким образом, что сопротивление сосудов арте­риол A.hepatica падает, чтобы таким образом держать постоян­ный кровоток печени. Наоборот, при понижении давления в во­ротной вене, вероятно, повышается внутрипеченочное порталь­но-венозное сопротивление падает и сосуды максимально расши­ряются.

В снабжении крови печени зависит от взаимодействия A.he­patica и V.portae, таким образом, уменьшенная подача крови через V.portae приводит к подъему подачи крови через A.hepa­tica. Наоборот, уменьшенный кровоток в печени через A.hepa­tica коррегируется не через повышение снабжения кровью через портальную вену. Повышение давления в печеночных венах при­водит через сужение малых артериол к уменьшению подачи крови через A.hepatica.

для определения печеночного кровотока применяются как прямые методы, например, электромагнитное измерение потока, которое производится у людей при хирургическом вскрытиии жи­вота, так и непрямые методы. Непрямые методы основаны на техниках для определения печеночного клиренса какого-либо вещества (например, индоцианового зеленого) по циркуляции или по определению индикаторных кривых разведения (9).

Патофизиология портальной гипертензии.

Давление в портальной вене, если его определять по раз­ности давлений между абсолютным портально-венозным давлением и интраобдаминально измеренным системным венозным давлением (например, свободным давлением в V.hepatica), составляет 3-6 мм рт.ст. в горизонтальном положении тела.

Измерение давления в воротной вене.

Измерение давления в воротной вене может производиться

- 35 -

прямо в системе воротной вены или непрямо посредством изме­рения давления крови в том мемсте, которое реагирует на дав­ление в воротной вене.

Прямое измернеие давление в воротной вене может произво­диться посредством пункции системы воротной вены во время операции; посредством введения катетера в воротную вену че­рез вскрытую V.umbilicalis или посредством чрезкожной транс­печеночной пункции воротной вены. Непрямое определение дав­ления в воротной вене может производиться посредством перку­танной пункции пульпы селезенки, возможна так же перкутанная пункция паренхимы печени, а так же посредством измерения давления в закрытых печеночных венах.

При измернии давления в закрытых печеночных венах (WHVP=wedged hepatic vein pussure) давление измеряется пос­редством катетера, который через правое предсердие вводится по верхней полой вене до положения закрытия в периферической печеночной вене. Жидкость внутри катетера, перекрывающего печеночную вену, образует с кровью в печеночной вене, в си­нусоидах и воротной вене непрерывное пространство, так что измеренное давление в катетере отражает давление в синусои­дах печени. Это давление отражает при физиологических усло­виях также давление в воротной вене.

Посредством вводимого в печеночную вену, раздуваемого баллонного катетра становится возможным измерить при помощи раздуваемого баллона давление в перекрытой печеночной вене, а при помощи нераздуваемого баллона можно измерить свободное давление в печеночной вене.

Посредством измерения давления в перекрытой вене можно определить локализацию препятствия потоку, которое приводит к портальной гипертензии. При нахождении препятствия потоку перед синусоидами печени (например, тромбоз воротьной вены) запорное давление печеночной вены нормально, в то время как давление в воротной вене нормально (пренсинусоидально распо­ложенная портальная гипертензия). При рассмотрении кровотока в печеночных синусоидах (например, при алкогольном циррозе) запорное давление в печеночных венах соответствует давлению в воротной вене, так что повышение запорного давления в пе­ченочной вене эквивалентно повышению давления в воротной ве­не (синусоидально обусловленная портальная гипертензия). При наличии постсинусоидального внутрипеченочного препятствия

- 36 -

потоку заапорное давление в печеночнных венах может быть

меньше, чем давление в воротной вене, поскольку через межси­нусоидальные соединения при измерении запорного давления в печеночной вене может происходить выравнивание давления (постсинусоидально обусловленная внутрипеченочная обструк­ция). Если препятствие потоку локализуется после печени, то все печеночные вены одинаково подвергаются воздействию пре­пятствия потоку (например, Pericarditis constrictiva), поэ­тому запорное давление в печеночной вене повышается эквива­лентно давлению в воротной вене (рис.34.15).

Табл.34.6. Причины портальной гипертензии в соответствии с локализацией препятствия потоку

____________________________________________________________

Перед печенью:

Тромбозы

- селезеночная вена

- воротная вена

Внутри печени:

Пресинусоидально

- врожденный фиброз печени

- узелковая регенерация

- миелопролиферативные заболевания

- метастазы в печень

- шистоматозы

Синусоидально

- циррозы

Постсинусоидально

- заболевания, сопровождающиеся закупоркой вены (синдром

Будд-Чиари)

- тромбозы печеночной вены

- венозный клапан печеночных вен

После печени:

- перекрытие каудальной вены печени

- Pericarditis constrictiva

- недостаточность правого сердца

Подразделение портальной гипертензии в соответствии с локализацией препятствия потоку.

- 37 -

На основе локализации препятствия потоку портальная ги­пертензия подразделяется на предпеченочно, внутрипеченочно и постпеченочно обусловленную (табл.34.6).

Предпеченочно обусловленная портальная гипертензия.

Предпеченочно обусловленная портальная гипертензия обус­ловлена обструкцией системы воротной вены главным образом в форме тромбоза селезеночной вены. Причинами этих тромбозов могут стать инфекции, панкреатиты, опухоли, травмы или ги­перкоагулопатии различного генеза. Артерио-портальные веноз­ные фистулы (например, обусловленные травмами или внутрипе­ченочными новообразованиями) приводят главным образом пос­редством повышенного потока крови в системе воротной к пор­тальной гипертензии. При наличии предпеченочного обусловлен­ной портальной гипертензии повышается давление в воротной вене (например, измерение посредством пункции пульпы селе­зенки), в то время как запорное давление в венах печени ле­жит в пределах нормы. Клинически наблюдают варикозы пищевода и спленомегалия. Как правило, асцит наблюдается лишь тогда, когда дополнительно имеют место повреждения функции печени, которые сопровождаются уменьшением синтеза альбумина. Только при наличии острого тромбоза воротьной вены имеет место ран­нее появления асцита (81, 82).

Внутрипеченочно обусловленная печеночная гипертензия

При наличии внутрипеченочно обусловленной портальной ги­пертензии препятствие потоку находится:

- в пресинусоидальных венах

- в самих синусоидах

- в постсинусоидальных разветвлениях печеночной вены.

Прототипом пресинусоидальных внутрипеченочно обусловлен­ной портальной гипертензии является закупорка малых порталь­ных вен яйцами после инфицирования Schistosoma mansoni или japanicum (69). Также узловые регенерации печени (напри­мер, при синдроме Фелти, при склеродермии или после пересад­ки почки) могут стать причиной пресинусоидальной локализо­ванной портальной гипертензии. Конгенитально-печеночный фиб­роз может стать причиной пресинусоидально расположенной пор-

- 38 -

тальной гипертензии, наряду с инфильтрациями печени во взаи­мосвязи с миелопролиферативными заболеваниями, с метастаза­ми, при болезни Ходжкина или при саркоидозе. Также причиной пресинусоидально локализованной портальной гипертензии может быть гепатопортальной фиброз при винихлоридной болезни ра­ботников пластмассового производства при хронической инток­сикации мышьяком и медью или при гипервитаминозе А. Пресину­соидально внутрипеченочно обусловленные портальная гипертен­зия характеризуется повышенным давлением в воротной вене при нормльном запорном давлении в печеночной вене, если причины этой портальной гипертензии не приводят к увеличению отложе­ний коллагена в пространствах Дисса и, следовательно, к си­нусоидальному фиброзу. Клинически наблюдаются варикозы пище­вода и спленомегалия.

Прототипом синусоидально внутрипеченочно обусловленной портальной гипертензии является алкогольный цирроз печени, который рассматривается в качестве первичной причины пор­тально- венозного повышения давления при алкогольном циррозе печени в синусоидальном расположении коллагена и, таким об­разом, в причинении вреда интерсинусоидальным васкулярных коммуникаций (17). Синусоидальная обструкция ведет к эквива­лентному повышению портально-венозного давления и запорного давления в печеночных венах. Клинически этоприводит к обра­зованию портально-системного коллатерального кровообращения и очень часто к развитию асцита.

При постсинусоидально внутрипеченочно обусловленной пор­тальной гипертензии повреждается отток крови посредством окклюзии внутрипеченочных вен. Эта форма портальной гипер­тензии наблюдается при тромбозе внутрипеченочных вен (синд­ром Будд-Чиари), при веноакклюзионном заболевании и при ? клапанах печеночных вен (синдром Будд-Чиари) могут наступать у женщин при приеме оральных контрацептивов, у больных с по­лицитемией, или при других формах гиперкоагулопатий, а также при опухолевом сдавлении печеночных вен. Клинически наблюда­ется гепатомегалия, быстрое неступление асцита и развитие коллатералей в системе воротной вены.

Портальная гипертензия при циррозе печени приводит к повреждению кровотока в синусоидах. При некоторых формах цирроза печени, в особенности при первичном биллиарном цир­розе, а также при болезни Вильсона, гемохроматозе и при

- 39 -

постгепатитном циррозе печени, за возникновение портальной

гипертензии дополнительно ответственны просинусоидальные

компоненты. Также сосудистые соединения между наименьшими

ветвями A.hepatica и V.portae, которые также могут образовы­ваться при циррозе печени, участвуют в возникновении пор­тальной гипертензии и компенсируют уменьшенный портальный отток при циррозе печени. Прямые соединения сосудов между маленькими портальными венами и печеночными венами при цир­розе печени могут приводить к внутрипеченочными шунтами. Напротив, шунты между ветвями A.hepatica и V.v.hepatica при циррозе печени не наблюдаются (39).

Портальная гипертензия при алкогольном поражении печени приводит к расположению коллагеновых фибрилл в пространствах Дисса с увеличением величины этих пространств. Поэтому сину­соиды сужаются, в синусоидах повышается сопротивление потоку крови, происходит образование синусоидальных обусловленной портальной гипертензии. Поскольку коллагенация пространств Дисса наблюдается не только при алкогольном циррозе печени, а также уже на ранних стадиях алкогольного поражения печени, может наблюдаться синусоидально внутрипеченочно обусловлен­ная портальная гипертензия также без цирротической перест­ройки при алкогольной жировой печени и алкогольном гепатите. Также посредством увеличения объема гепатоцитов без фиброза, некроз или образование узлов может быть обусловлено при ал­когольном повреждении печени портальной гипертензией, таким образом, ригидная капсула печени при увеличении объема гепа­тоцитов повышается в случае увеличения внутрипеченочного давления (7). Уменьшение величины печени после гиспитализа­ции и прекращение приема алкоголя может, таким образом, при­вести к улучшению давления в воротной вене при алкогольном поражении печени.

Постпеченочно обусловленная портальная гипертензия.

Значительные заболевания, которые тормозят отток крови по печеночным венам, таким, как обструкция V.cava iferior проксимально от впадения легочных вен, Pericarditis cons­trictiva или тяжелая недостаточность трикуспидального клапа­на, ведут к возникновению картины, сходной с болезнью Будд-Чиари с портальной гипртензией.

- 40 -

Застойная печень.

При недостаточности печени с повышением давления в правом предсердии также наступает повышение давления в пече­ночных венах и центральных венах долей печнеи. Синусоиды расширяются в особенности в области центров долек или в зоне 3 ацинуса печени. Вследствие уменьшенного объема печени уменьшается подача кислорода к печени, как также венозный застой сильнее всего в центролобулярных областях или во внешней зоне ацинуса печени. В се это может приводить к центролобулярным некрозом печеночных клеток и при хроничес­кой трикуспидальной недостаточности или Pericarditis cons­trictiva к циррозу застоя.

Коллатеральное кровообращение при портальной гипертензии

Коллатеральной кровообращение, которое развивается при портальной гипертензии, зависит от расположения обструкции портально-венозной системы. При внепеченочной закупорке пор­тальной вены образуются дополнительные коллатерали, которые при коллатеральном кровообращении не наблюдаются после внут­рипеченочной обструкции системы портальной вены. Посредством портовенограммы, а лучше всего посредством спленопортографии представляется возможным представить себе после введения контрастного вещества выраженность коллатерального кровооб­ращения при портальной гипертензии.

Внутрипеченочная обструкция

(цирроз печени).

При повышении давления в короткой вене более 10 мм рт.ст. наступает образование коллатерального кровообращения посредством поаторного открывания сосудов, которые образут соединение портальной вены с V.cava superior или V.cava in­ferior. В то время как в норме 100% портального кровотока осуществляется через V.v.hepaticae, при циррозе печени толь­ко 13% портального кровотока производится через V.v.hepati­cae. Остальная часть крови воротной вены может протекать че­рез следующие соединения сосудов (рис.34.16):

1. Переток крови воротной вены через V.coronaria ventriculi или V.v. gastricae brevis к V.v.oesophageae может приво-

- 41 -

дить к образованию в Plexus oesophageae субмукоидных

врикозов пищевода и желудочных вен, а также варикозов

дна, близких к кардии. Дальнейший отток достигается че­рез V.fzygos к верхней полой вене.

2. В анальной области посредством обратного застоя крови воротной вены через V. mesenterica inferior и V.recta­lis, принадлежащих к Plexus rectalis может возникать ге­моррой.

3. Реканализация V.umbilicalis может приводить к потоку крови через вены живота или пупок, что представляет со­бой соединения с верхней и нижней полой венами. Сильно расширенные, радиально расположенные по отношению к пуп­ку вены стенки живота ведут к образованию "головы меду­зы".

4. Венозные соединения могут расширяться между дренируемыми системой портальной вены органами брюшной полости в тех областях, где эти органы соединяются посредством сопри­косновения с ретроперитониальным пространством, диафраг­мой или передней бршной стенкой. Таким способом могут образовываться коллатерали между поверхностью селезенки и диафрагмой, в ретроперитониальном и передней стенкой живота. Повреждения расширенных вен передней бршной стенки вследствие лапароскопии могут оказаться причинами тяжелых кровотечений.

5. Наконец, на левой стороне может образоваться спонтанный порто-ренальный шунт, в котором кровь воротной вены про­текает прямо от V.lienalis или от вен диафрагмы, подже­лудочной железы или от вен желудка к V.renalis.

Внепеченочная обструкция

Если обструкция воротной вены локализуется внепеченоч­но, то дополнительно могут образовываться коллатералями, ко­торые перекрыват обструкцию и проводят кровь мимо обструкции к воротам печени. Эти коллатерали включают в себя вены ворот печени и A.hepatica. Также могут открываться V.umbilicalis и проводить кровь от брюшной стенки к левой внутрипеченочной ветви воротной вены.

Осложнения портальной гипертензии.

Поскольку, несмотря на образование коллатерального кро-

- 42 -

вотока при портальной гипертензии, как правило, давление в

воротной вене снижается несущественно и портальное давление

передается на коллатерали, то ранним осложнеием портальной

гипертензии является кровотечение из варикозных расширений

пищевода. Дальнейшим осложнением портальной гипертензии мо­жет явиться образование асцита (стр.887), развитие портосис­темной энцефалопатии (стр.893) гиперспленизм.

Спленомегалия.

Спленомегалия представляет собой более частое последс­твие портальной гипертензии, причем селезенка становиться тем больше, чем ближе к селезенке находится место обструкции портальной системы. Спленомегалия при портальной гипертензии в 35% обнаруживает признаки гиперспленизма: тромбопения (< 100000/мкл или < 100*10 59 0/л), у 20% больных с циррозом печени

с расширениями пищевода наблююдается лейкопения (< 4000/мкл

или < 4*10 59 0/л) , у 15% и гемолитическая анемия у примерно

10%. Хотя механизм остается неясным, но лейкопения и тромбо­пения основывается на повышенной секвестрации клеток в селе­зенке. Клинически выраженный гиперспленизм может потребовать спленэктомии, что в основном приводит к повышению числа кле­ток, в особенности тромбоцитов.

Кровотечение из варикозных расширений пирщевода.

Предпосылкой для развития варикозов пищевода является портальная гипертензия. Хотя варикозы пищевода редко крово­точат при портальном давлении ниже 12 мм рт.ст., но не су­ществуетдостоверной корреляции между высотой запорного дав­ления в венах печени и частотой наступления кровотечения в варикозах пищевода. Клинические наблюдения, тем не менее, показывают, что у больных с большими варикозами и высоким портальным давлением возникает повышенная склонность к кро­вотечениям из пищеводных варикозов. Примерно у трети больных с циррозом печени с варикозами пищевода наблюдается более или менее редкие эпизоды варикозных кровотечений, причем, удовлетворительные критерии для предсказаний отсутствуют, будут или нет у таких больных кровотечения из варикозов (16). В качестве причины кровотечения из пищеводных варико­зов можно принять повышение давления в воротной вене с пос-

- 43 -

ледующим разрывом варикоза (взрывная гипотеза), а не крово­течение, которое возникает вследствие повреждения варикоза (эрозивная гипотеза).

Клинические синдромы.

Асциты.

Главным образом происходит развитие асцита в тех случа­ях, когда:

1. повышается внутрисосоудистое гидростатическое давление и

2. падает внутрисосудистое коллоидно-осмотическое давление.

При циррозе печени наиболее частой причиной асцита мо­жет оказаться, как вследствие уменьшения синтеза альбумина, падение внутрисосудистого онкотического давления, а такжк вследствие портальнойгипертензии повышение давления в веноз­ных концах капиллярного ложа сосудов внутренностей внутрен­ностей, так что происходит транссудация жидкости (содержание белка в асците составляет < 2.5 г (дл=>25 г/л) в свободной брюшной полости. Важную роль онкотического давления в воз­никновении асцита видна из того, что одна портальная гипер­тензия без повреждения печени при тромбозе воротной вены не связаны с асцитом. Как правило, концентрация альбумина в плазме составляет около 3 г/дл (30 г/л), что недостаточно для возникновения асцита портальной гипертензии.

Асциты при циррозе печени.

В патогенезе асцита при циррозе печени следует обращать внимание на морфологические изменения печени с образованием портальной гипертензии и на ограничения возможности синтеза и метаболизма, а также на функциональные изменения почек.

Печеночная лимфа.

Цирроз печени приводит вследствие узловых изменений к нарушениям печеночно-венозного оттока крови и, следователь­но, к увеличениюю продукции лимфы. Проницаемость синусоидов повышена, увеличение содержания белка и лимфы в пространстве Дисса и тканевых щелях приводит к сдавлениям. субкапиллярные лимфатические сосуды и лимфатические сосуды ворот печени расширяются, и поток лифы в грудном протоке значительно по­вышается. Благодаря превышению способности грудного протока

- 44 -

к проведению лимфы и вследствие повышения давления в лимфа­тических сосудах лимфа скапливается перед капсулой печени в брюшной полости.

Функциональные изменения почек.

При образовании асцита вследствие цирроза печени задер­живаются натрий и вода, так что ежедневное выделение натрия с мочей может понижаться до 5 мМоль/день и меньше. Хотя уро­вень натрия в сыворотке может быть пониженным, но общее со­держание натрия в теле повышается, поскольку внеклеточный и внесосудистый объем жидкости повышается. Для объяснения по­вышенной задержки натрия обсуждаются две гипотезы:

1. гипотеза "недонаполнения";

2. гипотеза "перетока".

При гипотезе "недонаполнения", вследствие цирроза пече­ни, благодаря высокому давлению в воротной вене происходит перенаполнение селезенки, гипоальбуминемия, секвестрация лимфы в брюшную полость и первичная вазодилятация с образо­ванием артериовенозного шунта и уменьшением эффективного циркулирующего объема плазмы. Уменьшение эффективно циркули­рующего объема плазмы имеет различные последствия для почек, которые ведут к увеличению тубулярной резорбции натрия и, таким образом, к увеличению задержке воды: а) вторичный ги­перальдостеронизм; б) повышение активности симпатических не­равов; в) нарушение метаболизма простагландинов в почках; г) изменения в системе калликреина-кинина; д) отсутствие стиму­ляции атриального натрийуретического фактора (?).

а) Уменьшение эффективного объема плазмы при циррозе печени с уменьшением кровотока в почках стимулирует образование ренина в юкстагломерулярном аппарате и требует, таким образом, увеличенного выведения антгиотензина II в кровь. Таким образом, надпочечники подготавливаются к увеличенному образованию альдостерона и его выведения в кровь (вторичный альдостеронизм). Поскольку одновременно вследствие повреждения печени альдостерон в печени раз­рушается в меньшем размере, то гиперальдостеронизм при­водит к повышенному накоплению натрия в дистальном ка­нальце и, таким образом,к накоплению воды, а также к по­вышению секреции калия и склонности к гипокалиемии.

б) Вследствие уменьшения эффективного объема плазмы симпа-

- 45 -

тическая нервная система стимулируется к освобождению

норадреналина, следствием чего является почечное сужение

сосудов и уменьшение кровотока через почки с образовани­ем ренина и, таким образом, накоплением натрия (71).

в) Поскольку простагландин Е2 обладает положительным эффек­том на почечный кровоток, то при циррозе печени за повы­шенное почечное накопление натрия ответственны нарушения почечного метаболизма простагландинов (48,59).

г) Не описана роль почечного брадикинина и других кининов в модуляции кровотока в почках и, таким образом, в накоп­лении натрия. Все эти факторы, включая атриальный натри­йуретический фактор (70), могут объяснять повышенное на­копление натрия в связи с гипотезой "недонакопления" (рис.34.17)(81).

В противовес гипотезе "недонаполенеия", при повышенной задержке натрия в случае цирроза печени с портальной ги­пертензией, вторичным последствием уменьшения эффектив­ного объема плазмы является, в соответствии с гипотезой "перетока", что почечное накопление натрия является пер­вичной причиной образования асцита, причем повышенное накопление натрия ведет к расширению объема плазмы, что вызывает появления асцита.

Патофизиология гипербилирубинемии

(желтуха).

Поскольку билирубин образуется при распаде гема, он за­бирается из крови печенью, в печени коньюгируется с глюкуро­новой кислотой и в виде в виде коньюгированного билирубина выделяется в желчь, а также при заболеваниях печени появля­ется снова в крови в больших количествах (рис.34.18), причем для возникновения гипербилирубинемии предлагается 5 основных механизмов:

1. Избыточная продукция билирубина;

2. Уменьшение поглощения билирубина печенью из крови;

3. Уменьшение коньюгации билрубина с глюкуроновой кислотой в печени;

4. Нарушение печеночной секреции коньюгированного билирубина в желчь;

5. Повышенное обратное выведение билирубина из гепатоцитов и/или желчных капилляров.

- 46 -

Нормальный уровень билирубина в плазме составляет

0.3-1.0 мг/дл (5-17 мкМ/л) и у здоровых людей структурно он предстваляет собой неконьюгированный билирубин. Если уровень в плазме неконьюгированного билирубина составляет от 1 до 14 мг/дл (17-68 мкМ/л), то это является причиной гемолиза и/или нарушений функций печени. Если уровень билирубина переходит уровень 4 мг/дл (68 мкМ/л), то это является свидетельством нарушения функции печени, независимо от того, имеет ли место одновременно гемолиз или нет, поскольку максимально достижи­мая скорость образования билирубина (8-кратная норма) не мо­жет приводить к появлению более высокого уровня в плазме не­коньюгированного билирубина чем 3.5-4.0 мг/дл (60-68 мМоль/л) (4). Хотя при остром гемолитическом кризе образова­ние билирубина и, таким образом, уровень неконьюгированного билирубина в плазме превосходит значение 4 мг/дл (68 мкМоль/л) (например, при серповидноклеточной анемии или при пароксизмальной ночной гемоглобинурии).

Неконъюгированная гипербилирубинемия. Неконъюгированная гипербилирубинемия может наблюдается

при:

1. возросшем образовании билирубина вследствие гемолиза или неэффективного эритропоэза;

2. при нарушении поглощения билирубина печенью;

3. при нарушении конъюгации билирубина в печени.

Повышенное образование билирубина.

Повышенное образование билирубина может иметь место при гемолизе или при, так называемой, шунтовой билирубинемии.

Гемолиз. В норме ежедневно разрушается около 1% цирку­лирующего объема крови (около 50 мл) и, таким образом, около 7 г гемоглобина. Поскольку из 1 г гемоглобина, то при физио­логических условиях ежедневно из гемоглобина образуется при­мерно 250-300 мг билирубина (78). Благодаря причинам, опи­санным выше, повышенное образование билирубина в плазме при гемолизе незначительно. Хотя для гемолитической желтухи по­вышение неконъюгированного билирубина является характерным, также концентрации конъюгированного билирубина (< 15% общего билирубина в плазме) в сыворотке повышается. Это может объ-

- 47 -

ясняться или одновременным нарушением функции печени или при

гемолитическом кризе можно объяснить тем, что количество

имеющегося билирубина превосходит максимум желчного транс­порта для конъюгированного билирубина в печени. Увеличенный неконъюгированный билирубин может иметь место также при рас­паде гематом, например, после тяжелого инфаркта легких или после травмы.

Шунтовая гипербилирубинемия.

Часть суточного оборота происходит не из распада гемог­лобина чистых эритроцитов, а или ин печени (посредством расрпада гема или гемопротеинов) или из костного мозга (пос­редством распада гема, который не используется для эритропо­эза или посредством распада незрелых клетое красного ряда). Это, так называемый, "рано маркированный" билирубин (шунто­вый билирубин) (72) может составлять до 25% ежедневного обо­рота билирубина, причем 22% падает на печень в качестве ис­точника билирубина и только 3% на костный мозг вследствие неэффективного эритропоэза.

При некоторых болезнях, как талассемия, пернициозная анемия, или врожденная эритропоэтическая порфирия или при более редкой идиопатической дизэритропоэтической желтухе мо­жет возрастать неэффективный эритропоэз, так что увеличенный распад незрелых клеток эритропоэза может приводить к возрос­шему образованию "рано маркированного" билрубина с повышени­ем неконъюгированного билирубина в сыворотке (шунтовая ги­пербилирубинемия). Не только повышенная продукция билирубина является причиной подъема неконъюгированного билирубина в крови, а также нарушение поглощения билирубина печенью и на­рушение конъюгации билирубина являются причинами хронической неконъюгированной гипербилирубинемии.

Нарушение поглощения печенью билирубина.

Хотя многочисленные медикаменты могут взаимодействовать в печени с билирубином в процессе поглощения, наиболее час­тым нарушением поглощения билрубина в печени является синд­ром Жильберта.

Синдром Жильберта (юношеская перемежающаяся желтуха). Этот синдром характеризуется легкой, хронически-перемежаю­щейся доброкачественной неконъюгированной гипербилирубинеми-

- 48 -

ей без билирубинурии и без признаков заболевания печени (34).

Частота этого синдрома составляет 3-7%, причем, мужчины болеют чаще, чем женщины. Желтуха обнаруживается во время 2-го или 3-го десятилетия жизни. Только у 30%, возникает желтуха, и часто неконъюгированная гипербилирубинемия наблю­дается только в связи с ограничениями питания, например, после операций. Гистология печени, за исключением сходного с липофусцином пигмента, не обнаруживает каких-либо аномалий. Концентрации неконъюгированного билирубина в плазме, как правило, лежат ниже 6 мг/дл (103 мМоль/л) и во многих случа­ях даже ниже 3 мг/дл (51 мМоль/л), они ежедневно подвергают­ся колебаниям. Для синдрома Жильбера характерен необъяснимый подъем неконъюгированного билирубина в 2-3 раза после дли­тельного голодания в течении 48 часов (90).

Внутривенная инъекция никотиновой кислоты (50 мг), ко­торая конкурирует за поглощение билирубина печенью (28) и также то нарушает глюкуронированию билирубина, приводит у больных с синдромом Жильбера к 2-3-х кратному повышению не­конъюгированного билирубина вплазме. Функциональные тесты печени, включая уровень желчных кислот в сыворотке, обычно нормальны, за исключением легкого нарушения клиренса бром­сульфамина и индоцианового зеленого. Причина повышения не­конъюгированного билирубина в сыворотке при синдроме Жильбе­ра состоит в дефекте печеночного поглощения билирубина в пе­чени, поскольку при таком синдроме отмечается понижение ак­тивности билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (79).

Нарушение печеночной конъюгации билирубина.

В дополнение к синдрому Жильбера существуют еще два других врожденных заболевания, при которых неконъюгированный билирубин в плазме повышается или вследствие полного недос­татка билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы (синдром Криг­лер-Наджара I типа) или вследствие уменьшенной активности этого фермента (синдром Криглер-Наджара II типа).

Физиологическая желтуха новорожденных.

Почти у каждого новорожденного обнаруживается между 2-м и 5-м днем жизни физиологическую переходящую неконъюгирован­ную гипербилирубинемию, поскольку у плода имеет место пере­ход билирубина через плаценту, после рождения новорожденный

- 49 -

должен сам освобождаться от билирубина посредством глюкуро­нирования. Поскольку билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфераза только через несколько дней после рождения обнаруживает пол­ную активность, то после рождения, обычно, билирубин нарас­тает до 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Если у новорожденных одновре­менно наблюдается гемолиз, то это сопровождается повышением неконъюгированного билирубина в базальные ганглии мозга, и, таким образом, к ядерной желтухе.

Синдром Криглер-Наджера I типа (врлжденная негемолити­ческая желтуха) (19) характеризуется полным арожденным от­сутствием билирубин-УДФ-глюкуронилтрансферазы при еще нор­мальной функции печени, причем, такде обсуждается вопрос об изменениях в эндоплазматическом ретикулума и, таким образом, об отсутствии активности имеющейся билирубин-УДф-глюкуро­нилтрансферазы (63). По этой причине у таких больных в пече­ни не обнаруживается билирубинглюкуронид; в соответствии с чем в желчи не появляется билирубин, по этой причине образу­ется бесцветная желчь. Неконъюгированный билирубин в сыво­ротке повышается до 18-50 мг/дл (310-850 мкМоль/л), так что, как правило, эти новорожденные, несмотря на фототерапию в течение 1-го года жизни умерают вследствие ядерной желтухи.

При синдроме Криглер-Наджара типа типа II, в отличие от типа I, не не обнаруживается отсутствия активности билиру­бин-УДФ-глюкуронилтрансферазы, только некоторое ее уменьше­ние. Поэтому картина заболевнаия выражена не так тяжело; концентрации в сыворотке неконъюгированного билирубина лежат между 6 и 22 мг/дл (103-376 мкМоль/л), как правило, отсутс­твуют неврологические симптомы. При лечении барбитуратами вследствие индукции билирубин-УДФ-глюкуронилтрансфкразы Мо­жет иметь место резкое падение неконъюгированного билирубина в плазме до значения 4 мг/дл (68 мкМоль/л).

Конъюгированная гипербилирубинемия. Конъюгированная гипербилирубинемия может быть обуслов-

лена наследственно, но она прежде всего характерна для при­обретенных заболеваний печени.

Наследственные печеночные нарушения секреции конъюгированного билирубина.

К важнейшим наследственным желчным нарушениям секреции

- 50 -

в печени для конъюгированного билирубина относятся:

1. синдром Дабин-Джонса;

2. синдром Ротора.

Синдром дабин-Джонса (хроническая идиопатическая желту­ха)(22) характеризуется мягкой, доброкачественной, хроничес­ки-перемежающейся желтухой с конъюгированной гипербилируби­ненмией, билирубинурией и очень часто отложением черного пигмента в клетках печени. Черная окраска печени обусловлена отложением пигмента преимущественно в гепатоцитах, а также в незначительной степени в купферовских клетках. Этот пигмент обусловлен отложением в лизосомах полимерных метаболитов ад­реналина (88), поскольку желчная экскреция метаболитов адре­налина нарушена.

Гипербилирубинемия может иметь место при рождении, в пубертатном периоде, или после 20 лет, причем концентрация билирубина в сыворотке составляет менее 5 мг/дл (85 мкМоль/л). Гипербилирубинемия характеризуется преобладанием конъюгированного билирубина, преобладают билирубиндиглюкуро­ниды (74), но также наблюдается повышение неконъюгированного билирубина. Повышение доли неконъюгированного билирубина в плазме отражает падение клиренса билирубина плазмы и/или уменьшение печеночной деконъюгации билирубинглюкуронида (35).

Время жизни эритроцитов и обычные тесты функции печени, как правило, нрмальны. Напротив, желчная секреция конъюгиро­ванного билирубина и бромсульфолеина (ВSР) сильно ограниче­ны. Поскольку желчная секреция рентгеновских контраствных также нарушена, то при оральной холицистографии, как прави­ло, желчный пузырь не виден (36).

По уменьшению билиарной секреции конъюгированного били­рубина, бромсульфалеина и рентгеноконтрастных веществ в желчный пузырь синдром Дубин-Джонса рассматривается как пер­вичный дефект транспорта органических анионов в области мембран желчных канальцев вследствие аномалии транспортных белков.

Синдром Ротора (75) характеризуется хронической флукту­рирующей умеренной конъюгированной гипербилирубинемией (кон­центрация билирубина 2-5 мг/дл (34-85 мкМоль/л) в юношеском возрасте и в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не обнаружи­вает при функциях отложений пигментов (таб.34.7). В последу­ющейм при синдроме Ротора, в отличие от синдрома Дубин-Джон-

- 51 -

сона, представляется возможным обнаружение желчного пузыря с

помощью контрастных веществ. Плазменный клиренс внутривенно

введенного бромсульфалеина и индоцианового синего замедлен,

но в отличие от синдрома Дубин-Джонсона не происходит реф­лекса конъюгированного бромсульфалеина и нового повышения бромсульфалеина в крови в течение 90 минут после инъекции красящего вещества. В качестве причины синдрома Ротора,- ко­торый, как и в случае синдрома Дубин-Джонсона - наследуется аутосомально рецессивно, принимается дефект печеночного пог­лощения билирубина и других органических анионов.

Гипербилирубинемия при гепатоцеллюлярной желтухе

При заболеваниях печени с диффузными изменениями парен­химы печени, при гепатите или при циррозе печени, преиму­щественно в плазме увеличивается конъюгированный билирубин, хотя также повышается и неконъюгированный билирубин, пос­кольку может быть затруднено печеночное выведение неконъюги­рованного билирубина. Повышение конъюгированного билирубина в плазме при гепатоцеллюлярных заболеваниях основывается, вероятно, на нарушении билиарного выведения с регургитацией конъюгированного билирубина из гепатоцитов в плазму, причем механизм перехода билирубина в плазму неясен (79).

Гипербилирубинемия при холестазе.

Под холестазом понимают нарушения в секреции желчи, вызванные или механической обструкцией потока желчи (запор­ная желтуха: внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная обструкция) или на уровне гепатоцитов в связи с каналикуляр­ным локализованным образованием желчи (внутрипеченочный хо­лестаз без обструкции)(68,76).

Гипербилирубинемия при застойной желтухе (внутрипеченочная и/или внепеченочная билиарная

обструкция).

Внепеченочная билиарная обструкция, которая может быть вызвана застоем различного генеза (желчный камень, опухоль, воспалительная инфильтрация желчных путей, заболевания желч­ных путей, заболевания поджелудочной железы и т.д.) между сосочком и печеночным протоком, характеризуется повышением

- 52 -

щелочной фосфатазы, гама-глютаминатранспептидазы, желчных

кислот, также главным образом концентрации Ig A, холестерина

и липопротеинов в сыворотке. При изолированном перекрытии

печеночного протока не возникает желтуха, поскольку выделе­ние билирубина обеспечивается через другой печеночный про­ток. При закупорке общего печеночного протока, Ductus chole­dochus или сосочка, в сыворотке повышается конъюгированный билирубин, но причем неясно, или повышенный уровень билиру­бина в сыворотке обусловлен рефлексом конъюгированного били­рубина через мембрану синусоидов гепатоцитов и/или имеет место парацеллюлярный путь через разрывы желчных канальцев посредством обратного потока в плазму. При более длительной задержке оттока желчи повреждение печени ведет к поражению поглощения гепатоцитами и конъюгации билирубина, так что в плазме может повышаться неконъюгированный билирубин.

При внутрипеченочной желчной обструкции наблюдается только желтуха с повышением конъюгированного билирубина в сыворотке, если лстальные печеночные пути не в состоянии компенсировать местное желчное накопление. Это имеет место, например, при выраженном метастазировании печени, при скле­розирующем холангите или при внутрипеченочной атрезии желч­ных ходов.

Внутрипеченочный холестаз без желчной обструкции возни­кает на уровне гепатоцитов, в результате чего происходят на­рушения канальцевой желчной секреции (стр.876). Патофизиоло­гия возникновения внутрипеченочного холестаза сложна и может быть локализована на каждой стадии образования желчи от пог­лощения желчных кислот гепатоцитами до секреции поступающих в желчь веществ через мембрану желчного канальца. Хотя внут­рипеченочный холестаз при жнлтухе ведет к накоплению конъ­югированного билирубина в сыворотке, существуют патомеханиз­мы, которых ведут к желтухе, но до сих пор неизвестны, и причины их весьма многообразны.

Медикаменты представляют собой наиболее частую причину внутрипеченочного холестаза (92), причем, за исключением ин­дуцированного эстрогенами холестаза, патомеханизмы лекарс­твенной желтухи во многом неизвестны. Эстрогены приводят посредством изменения состава липидных мембран через повреж­дение транспортной функции канальцев к внутрипеченочному хо­лестазу (20). После 7-ой недели беременности, главным обра-

- 53 -

зом в 3-ем триместре, может наступать идеопатический рециди­вирующий внутрипеченочный холестаз беременности, который ха­рактеризуется небольшой гипербилирубинемией до 6 мг/дл (103 мкМоль/л), но несно: сходен ли его механизм с механизмом вызванного эстрогенами холестаза.

Доброкачественный идиопатический рецидивирующий внутри­печеночный холестаз беременности следует отличать от острого ожирения печени при беременности, что бывает редко, это ос­ложнение наступает в последнем триместре беременности и очень часто заканчивается летально. При последнем заболева­нии неизвестного генеза имеют место гистологические тяжелые повреждения паренхимы печени.

Печеночная энцефалопатия (печеночная кома) - недостаточность печени.

Понятие "печеночная энцефалопатия (печеночная кома)" включает в себя все неврологические и психические проявления нарушенной функции мозга, которые могут наступить в связи с тяжелым острым или хроническим заболеванием печеник или вследствие обхода печени посредством образования портосис­темных анастамозов (портосистемная энцефалопатия). Поэтому, можно принять классификацию, не смотря на различные этиоло­гические факторы печеночной энцефалопатии при острых наруше­ниях функции печени и прициррозе печени с или без хроничес­кого портально-системного анастомоза.

Печеночные энцефалопатии при острых нврушениях функции печени

Острое нарушение функции печени может наступать как ос­ложнение при многих заболеваниях печени. острый вирусный ге­патит, острое ожирение печени при беременности, гепатит, вызванные галотаном, парацитомолом или другими медикамента­ми, отравление мухомором или синдром Рейе (выраженная жиро­вая инфильтрация печени, в основном у детей вследствие ви­русных инфекций) могут также приводить к острому нарушению функции печени, как кардиальная декомпенсация (в особенности при циррозе печени) или тяжелых хронических заболеваниях пе­чени. Поэтому, острое поражение функции печени характеризу­ется как синдром различного генеза, который обнаруживается клинически не только по проявлениям печеночной энцефалопа-

- 54 -

тии. Синдром острого поражание печени может иметь место

вследствие повреждений гепатоцитов также с желтухой, асци­том, лихорадкой, а также с сердечно-легочными проявлениями недостаточности. Больные обнаруживают очень часто кровотече­ния - также вследствие недостаточного синтеза факторов свер­тывания крови - в верхнем желудочно-кишечном тракте. Быстрое уменьшение величины печени свидетельствует о массивном расп­лавлении печени. Возникает опасность гипогликемии, поскольку инсулин в печени разрушается недостаточно, и накопление гли­когена и глюконеогенез печени повреждены. Может обнаружи­ваться "Foefor hepaticus", сладковатый запах выдыхаемого воздуха. Он ведет происхождение из кишечного тракта, и обус­ловлен метилмеркаптаном, продуктом микробного распада метио­нина, который содержит в выдыхаемом воздухе. Лабораторно-хи­мически острое поражение функции печени в ранней фазе харак­теризуется сильным повышением трансаминаз, GLDH, ЛДГ и били­рубина. Псевдохолинэстераза вследствие длинного времени по­лужизни (21 день) при остром поражении печени вследствие ге­патита снижается незначительно или остается нормальной, при остром поражении печени вследствие цирроза сильно уменьшает­ся. Факторы свертывания II, V, VII и X со своими значениями времени полужизни значительно понижены. Изменение электроли­тов характеризуются гипокалиемией и гипокальциемией, измене­ния кислотно-щелочного равновесия характеризуются алкалозом (поражения функции печени при циррозе печени), а также аци­дозом (поражения функции печени при гепатите). Повышение уровня альфа1-фетопротеина в крови может свидетельствовать о регенерации клеток печени.

Клинические проявления печеночной энцефалопатии.

Синдром печеночной энцефалопатии характеризуется изме­нениями личости с уменьшением способностей памяти, нарушени­ем сознания, нарушениями моторики и изменениями лабораторных параметров. Моторные нарушениея обнаруживаются по изменению возбудимости мышц, которая может проявляться от гиперрефлек­сии до арефлексии. Особено типичным проявлением является тремор, который проявляется у вытянуто дорзально рук с рас­топыренными пальцами. В соответствии степенью тяжести пече­ночной энцефалопатии различают 4 стадии комы, которые нарас-

- 55 -

тают от легкой утомляемости, уменьшения степени реакции и

сонливости (стадия комы I) до безрефлексного состояния, ког­да нет реакции на боль (стадия комы IV). Определение стадии комы важно в прогностическом отношении.

Патогенез печеночного энцефалопатии.

Патогенез печеночного энцефалопатии неизвестен, причем этот синдром характеризуется метаболическими нарушениями, поскольку неврологическая симптоматика может быть полностью обратимой. За патогенез печеночной энцефалопатии ответстве­ны: 1. необезвреживаемые в печени продукты метаболизма; 2. образование ложных нейротрансмиттеров и 3. возросшее образо­вание нормальных нейротрансмиттеров.

Печеночная энцефалопатия вследствие необезврежи­ваемых печенью продуктов метаболизма.

К веществам, которые при заболеваниях печени обезврежи­ваются неполностью, и ответственны за возникновение печеноч­ной комы, могут быть причисленны: меркаптан, низкомолекуляр­ные жирные кислоты, которые образуются вследствие бактери­ального распада нерезорбируемых жиров в кишечнике, при не­достаточности печени и/или наличии портосистемных анастамо­зов вследствие недостаточного обезвреживания попадают в пе­риферическую циркуляцю и в центральную нервную систему, где оказывают нейротоксическое воздействие, механизм такого воз­действия не ясен.

Роль аммиака при печеночной энцефалопатии.

В кишечнике ежедневно из белков, поступающих с питани­ем, ежедневно образуются 4 г аммиака, аммиак образуется так­же при распаде глутамина и мочевины (бактериальными уреаза­ми). После кишечного всасывания происходит окончательное обезвреживание аммиака в печени, где ионы аммония вовлекают­ся в цикл мочевины (см.рис.34.5) и мочевины выводится через почки.

При заболеваниях печени обезвреживание аммиака в печени ограничено вследствие уменьшения синтеза мочевины при пони­жении активности ключевого фермента цикла мочевины. С другой стороны, гипераммониемия (аммоний = сумма ионизированного NH 43 0 и ионизированного NH 44 5+ 0) может усиливаться, в особенности

- 56 -

при циррогзе печени также вследствие окольного течения бога­той аммиаком крови воротной вены мимо печени через портосис­темные анастомозы. Аммиак проходит через гематоэнцефаличес­кий барьер в головной мозг. Имеющаяся при циррозе печени тенденция к алкалозу способствует переходу аммака через ге­матоэнцефалический барьер в мозг, поскольку алкалоз приводит к сдвигу равновесия диссоциации:

NH 43 0 + H 5+ 0 = NH 44 5+

в направлении недиссоциированного аммиака и недиссоциирован­ного аммиака легче проходит через клеточные мембраны. Если значение рН в мозге меньше, чем в крови и в ликворе, то ам­моний проникает в ткань мозга.

Участие аммиака в патогенезе печеночной энцефалопатии следует из его повышенных концентраций в крови и ликворе, причем патомеханизм токсичности аммиака для мозга до сих пор однозначно не выяснен (49). Временное обезвреживание аммиака в мозге достигается таким образом, что в астроцитах из глю­тамата вследствие действия глютаминсинтетазы образуется глю­тамина (рис.34.19). Образующийся в астроцитах глютамин может или выводиться в кровоток в обмен на другие ионы аммония, например, ароматические аминокислоты, или из астроцитов пе­реходит внейроны. Здесь происходит отщипление аминогруппы с помощью фермента глютаминазы. Возникающий глютамат переходит в качестве нейротрансмитера в синаптическую щель или перево­дится в гама-аминомасляную кислоту (ГАМК), которая, со своей стороны, также является нейротрансмитером (30).

На основе обезвреживания аммиака в мозге токсическое воздействие в мозге при гипераммониемией объясняется тем, что пул глютамата в мозгу снижается (рис.34.20); это может иметь обратное воздействие на обеспечение энергией митохонд­риями мозга через комплексный обмен метаболитов. С другой стороны, это происходит посредством увеличенного образования глутамина и увеличенного притока аминокислот в ЦНС, посколь­ку глутамин обеспечивает обмен аминокислот плазмы через ге­матоэнцефалический барьер в направлении крови. Поскольку при циррозе печени в плазме доминируют ароматические аминокисло­ты, таким образом, наступает увеличенный приток ароматичес­ких аминокислот в мозг, которые метаболизируются до ложных нейротрансмиттеров (рис.34.20)(23).

Кроме того, образующиеся из лактулазы/лактитола кислоты

- 57 -

обладают влиянием на число микробов и выработку ими аммиака.

Печеночная энцефалопатия вследствие образования ложных нейротрансмиттеров

Поскольку при циррозе печени в сыворотке наблюдается изменение аминокислотного спектра с повышением ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан) и понижение содержания разветвленных аминокислот (лейцин, изолейцин и валин), то такой баланс аминокислот представляет собой выда­ющийся фактор в патогенезе печеночной энцефалопатии (стр.871). Поскольку разветвленные и и ароматические амино­кислоты конкурируют за общую транспортную систему гематоэн­цефалического барьера, то при хронических заболеваниях пече­ни в плазме повышается содержание указанных ранее аромати­ческих аминокислот (фенилаланин, тирозин и триптофан), кото­рые принимают участие в мозге в обмене на глютамин (рис.34.20). В ЦНС фенилаланин тормозит тирозин-3-моноокси­геназу, так что путь синтеза нормальных трансмиттеров допа­мина и нормадреналина блокируется. Фенилаланин и тирозин вместо этих трансмиттеров переходят в ложные трансмиттеры фенилэтаноламин и октопамин. Действие октопамина при нейрот­рансмиссии составляет только пятую часть от действия норад­реналина. Таким образом, ложные нейротрансмиттеры приводят к неправильной нейротрансмиссии и таким образом обуславливает­ся печеночная энцефалопатия (26).

В качестве терапевтического последствия этой гипотезы возникновения печеночной энцефалопатии успешно предложено внутривенное введение разветвленных аминокислот для лечения печеночной комы (27). Действие усматривается в том, что вво­димые разветвленные аминокислоты конкурируют за общую транс­портную систему гематоэнцефалического барьера с повышенным при циррозе печени ароматическими аминокислотами и, следова­тельно, тормозят образование ложных нейротрансмиттеров.

Печеночная энцефалопатия вследствие увеличенного образования нормальных нейротрансмиттеров

Нормальные нейротрансмиттеры, которые могут вследствие повышения их концентрации в ЦНС участвовать в патогенезе пе­ченочной энцефалопатии, представлены серотонином и ГАМК.

Поскольку при хронических заболеваниях печени уровень

- 58 -

ароматической аминокислоты триптофана в сыворотке повышается

и она в больших количествах проходит через гематоэнцефали­ческий барьер, то триптофан в качестве исходного субстрата для нейротрансмиттера серотонина в ткани мозга и, таким об­разом он становится ответственным за патогенез печеночной энцефалопатии.

Ингибиторно действующий нейротрансмиттер ЦНС, ГАМК, об­разуется в кишечнике микроорганизмами (например, Eschtrichia coli) посредством декарбоксилирования из глюмата и может при недостаточности печени вследствие уменьшенного почечного клиренса через гематоэнцефалический барьер поступать в ЦНС в больших количествах. В мозгу при недостаточности печени предполагается большое число рецепторов для ингибиторно действующего нейротрансмиттера ГАМК. Таким образом изменяет­ся неуротрансиссия в ЦНС, и, следовательно, таким образом может обсуждаться патогенетическая роль ГАМК в синдроме пе­ченочной энцефалопатии (41)(рис.34.20).

Взаимодействия заболеваний печени с другими органами.

Заболевания печени и кожа.

Кожа при хронических заболеываниях печени показывает такие характерные изменения, как сосудистая паутина, белая пятнистость, или эритэма рук.

В областях венозного оттока V.cava superior могут наб­людаться на коже, в особенности на лице, затылке, в области шей, на тыльных сторонах кистей и предплечий, так называемые S (?) (cтр.115 ракопис.текста), т.е. сосудистые паутины. Со­судистые паутины состоят из центральной артериолы, из кото­рой радиально отходят мельчайшие ответвления сосудов. На слизистых также сосудистые паутины, как правило, не наблюда­ются. При улучшении функции печени сосудистые паутины пре­терпевают обратное развитие, при прогрессировании заболева­ния печени они возникают снова. Эти сосудистые паутины осо­бено часто наблюдаются при алкогольном циррозе печени, но они также приходящие при вирусном гепатите.

Белые пятна на коже в некоторых случаях наблюдаются при гепатите. Центром этого пятна может быть начинающаяся сосу­дистая паутина. Наконец, при циррозе печени относительно часто наблюдается эритема ладоней.

- 59 -

Причиной этих изменений кожи неизвестна, хотя они наб­людаются во взаимосвязи с имеющим место при циррозе печени синдромом гипердинамической циркуляции кровообращения, кото­рая характеризуется повышенным минутным объемом сердца, уве­личением объема крови, уменьшенным артериальным давлением и укороченным временем циркуляции. Патогенез этой гиперкинети­ческой циркуляции неизвестен; обсуждается возможность откры­тия прекапиллярных артериовенозных анастомозов при помощи таких вазоактивных веществ, как гистамин и брадикинин.

Заболевания печени и эндокринная система.

Печень играет важную роль в метаболизме гормонов, пос­кольку она воспринимает гормоны посредством специфических гормональных рецепторов, метаболизирует их и активирует пос­редством сульфатирования.

Повышенный уровень бета-меланоцит-стимулирующего гормо­на (бета-МСГ) ответственен за гиперпигментацию, которая наб­людается у больных с хроническими заболеваниями печени, в особенности при портальной гипертензии, хотя всеобъемлющие исследования патофизиологии этого гормона при заболеваниях печени до сих пор не выполнены.

Ось "гипоталамус-гипофиз-гонады" при заболеваниях пече­ни: в области гипоталамуса находятся рецепторы половых сте­роидных гормонов, которые реагируют на изменения функций го­над, через циркулирующие андрогены и эстрогены с модуляцией рилизинг-фактора лютенизирующего гормона, который в гипофизе ответственен за связывание и освобождение гонадотропного гормона. Эти гонадотропные гормоны ответствены у мужчин за образование стероидных андрогенов (например, тестостерона) и сперматогенеза. Нормальные яички также продуцируют незначи­тельное количество эстрогенов, основная часть эстрогенов в плазме мужчины происходит из не гонадального метаболизирова­ния надпочечниковых андрогенов. Эстрогены, как и андрогены, сульфотируются в печени и глюкуронируются и выделяются с желчью и с мочей.

При заболеваниях печени наблюдаются изменения в функции оси "гипоталамус-гипофиз-гонады" (87).

При алкогольных повреждениях печени у мужчины наблюда­ется гипогонадизм с нарушениями спераматогенеза и понижением уровня тестостерона плазмы; в особенности понижается свобод-

- 60 -

ный, т.е. несвязанный с белком тестостерон, вследствие повы­шения концентрации в плазме глобулинов, которые связывают половые гормоны.

В этой взаимосвязи рассматривается феминизация с обра­зованием гинекомастии, поскольку эти больные, помимо всего прочего, обнаруживают повышенный уровень эстрона и пролакти­на в плазме. Повышенный уровень эстрона в плазме, наблюдае­мый с одной стороны, при алкогольном циррозе печени, объяс­няет повышение синтеза эстрона из андростендиона. С другой стороны, после желчной секреции интестинально резорбируемый эстрон попадает в системную циркуляцию мимо печени благодаря наличию колатералей. Образуемые в надпочечниках андрогены, как, например, андростендион, также подвергается билиарной секреции и кишечной реабсорбции. После кишечной реабсорбции вследствие наличия колатералей они проходят мимо печени и периферически превращаются в эстрогены. таким путем и на ос­нове увеличения числа рецепторов эстрогенов в ткани печени может быть объяснена феминизация мужчин при алкогольном цир­розе печени.

Альдостерон в качестве важнейшего минералкортикоида надпочечников при декомпенсированном заболевании печени вследствии стимуляции ангиотензином II в рамках активирова­ния ренин-ангиотензиновой системы выделяется в большом коли­честве (вторичный гиперальдостеронизм)(стр.888). Повышенная секреция альдостерона приводит к почечной задержке натрия и воды и к увеличению асцита. терапевтически для лечения асци­та продолжен антагонист альдостерона спиронолактон.

Заболевания печени и почек.

Отказ почек при гепатобилиарных заболеваниях может нас­тупать как вследствие первичного заболевания почек или во взаимосвязи с вредными воздействием, которое повреждает как почки, так и печень (например, инфекция при болезни Вайля, интоксикации ССl 44 0). В большинстве случаев развивается прог-

рессивная недостаточность почек у больных с тяжелыми заболе­ваниями печени как следствие прогрессирующей недостаточности печени, в таких случаях говорят о гепаторенальном синдроме.

Гепаторенальный синдром.

гепаторенальный синдром определяется как недостаточ-

- 61 -

ность почек, которая наступает у больных с заболеваниями пе-

чени, без других причин отказа почек, за исключением заболе-

вания печени. Как правило, наблюдается гепаторенальный синд-

ром у больных с циррозом печени, особенно алкогольного гене-

за, хотя гепаторенальный синдром может явиться осложнением острого гепатита, а также злокачественных опухолей печени. Очень часто развитие гепаторенального синдрома у больных с циррозом печени разрушается посредаством уменьшения эффек­тивно циркулирующего объема крови в сочетании с дачей диуре­тиков, парацентезом или гастроинтестинальным кровотечением.

Клинически почти все больные с гепаторенальным синдро­мом обнаруживают наличие асцита и признаки портальной гипер­тензии. Характерными симптомами являются азотемия, олигурия и понижение выведения натрия с мочей. давление крови нор­мально или слегка понижено. По мере прогрессирования гепато­ренального синдрома постоянно повышаются в крови уровни мо­чевины и креатинина, натрий сыворотки обычно падает ниже 120 мМоль/л. Давление крови падает, кома углубляется, образова­ние мочи постоянно снижается, и больной умирает в печеночной коме. Гистология почек - за исключением электронноаптически случайно обнаруживаемых острых тубулярных некрозов (51) - без особенностей. В случае преобладания первичного заболева­ния печени нарушения функции почек полностью обратимы, так что гепаторенальный синдром имеет функциональную природу.

Патогенез гепаренального синдрома неи ясен. Обнаружива­ется значительное уменьшение кровоснабжения, в особенности коры почек, вследствие сужения почечных сосудов, причем вследствие перераспределения потока крови в почках кровос­набжение мозговой части остается постоянным. По этой причине сильно снижается гломерулярная фильтрация, в то время как тубулярная обратная резорбция натрия остается нормальной или даже повышается. Когда благодаря повышенному проксимальной тубулярной резорбции натрия в дистальном канальце недоста­точна для обмена протонов, при этом развивается почечный ту­булярный ацидоз.

В качестве причины характерного для гепаторенального синдрома снижения артериального кровоснабжения почек с фор­мулированием кортикальной ишемии рассматривается уменьшение эффективного циркулирующего объема крови вследствие заболе­вания печени (25)(стр.887). Как следствие уменьшение почеч-

- 62 -

ного кровоснабжения наступает повышение секреции ренина поч­ками и активация ренин-ангиотензивной системы, причем уста­новлено уменьшенное разрушение ренина и ангиотензина II по­раженной печенью, что приводит к повышению уровней ренина и ангиотензина в плазме. Повышение концентраций ангиотензина II представляет собой важный фактор сужения почечных сосудов и, следовательно, уменьшения гломерулярной фильтрации. Наря­ду с активацией ренин-ангиотензиновой системы обсуждаются еще следующие факторы, играющие роль в уменьшении скорости гломерулярной фильтрации для патогенеза гепаторенального синдрома:

- повышение почечного симпатикотонуса;

- изменения калликреин-кининовой системы (66);

- нарушения эндогенного освобождения почечного простаглан-

дина (тромбоксан А 42 0, метаболит арахидоновой кислоты, яв­ляется действенным вазоконстриктором; его метаболит,

тромбоксан В 42 0, обнаружен в моче в больших количествах у больных с гепаторенальным синдромом; простаглпндин Е 42 0 яв­ляется вазодилятатором, и его выделения с мочей было при

гепаторенальном синдроме понижено [93]);

- эндотоксемия (Эндотоксины представляют собой липополиса­харидные компоненты грамотрицательных микробов, которые вызывают обратимое сужение почечных сосудов. В то время как в норме освобождающиеся при смерти микробов эндоток­сины после интестинальной резорбции и транспорта из крови воротной вены обезвреживаются в купферовских клетках пе­чени, при циррозе печени с портосистемными анастомозами эндотоксины через колатерали и системную циркуляцию попа­дают в почки, где они могут участвовать в развитии гепа­торенального синдрома [15]).

Хотя представления о патогенезе гепаторенального синд­рома еще неполны, все вышеупомянутые факторы снижают кровос­набжение почек и, таким образом, принимают участие в ограни­чении скорости гломерулярной фильтрации (см.рис.34.17, ниж­няя часть). Поскольку уменьшение эффективного объема крови рассматривается как решающая причина гепаторенального синд­рома, на основе этого представления о ретрансфузии асцита через перитонеовенозный шунт было исследовано наполнение объема плазмы и терапия гепаторенального синдрома (24). диа-

- 63 -

лизная терапия не улучшает длительности жизни при гепаторе­нальном синдроме.

Педиатрия

Литература - Патофизиология (заболевания печени)

Общая нозология. Типовые патологические процессы

Сборник тестовых заданий для итоговой государственной аттестации по специальности 0401 0402

Анализ биохимических показателей работы печени в норме и патологии

Внутренние болезни

Методики лазерной терапии

Циррозы печени

Патология

Желудочно-кишечный тракт и его заболевания

Вирусные гепатиты

Вирусный гепатит

Цирроз печени

Литература - Терапия (заболевания ЖКТ)

Гепатопатии собак

Заболевания ЖКТ

Хронические гепатиты и циррозы печени

Желтухи