Дипломная работа: Анализ и обобщение информации о случаях медикаментозной аллергии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ

ЛУГАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ И ФАРМАКОТЕРАПИИ

ДИПЛОМНАЯ РАБОТА

На тему:

"Анализ и обобщение информации о случаях медикаментозной аллергии"

ИСПОЛНИТЕЛЬ: студентка V курса

58 группы фармацевтического факультета

МАРКИНА Алена Игоревна

РУКОВОДИТЕЛЬ: заведующая кафедрой,

доктор мед. наук, профессор

САВЧЕНКОВА Лариса Васильевна

Луганск 2011

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД – артериальное давление

АМТ – аллергическая медикаментозная токсикодермия

БКК – блокаторы кальциевых каналов

ВОЗ – Всемирная Организация Здравоохранения

ГКС – глюкокортикостероиды

ИАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИФА – иммуноферментный анализ

КАД – контактный аллергический дерматит

КП – кожные пробы

ЛА – лекарственная аллергия

ЛС – лекарственное средство

МА – медикаментозная аллергия

МАР – медикаментозные аллергические реакции

МАШ – медикаментозный анафилактический шок

МЭЭ - многоформная экссудативная эритема

НПВС – нестероидные противовоспалительные средства

ОЦК – объем циркулирующей крови

ОТАР – острые токсико-аллергические реакции

ПТ – провокационные тесты

ПЧЗТ – повышенная чувствительность замедленного типа

ПЧНТ – повышенная чувствительность немедленного типа

РПГ – реакция повреждения гранулоцитов

СИТ – специфическая иммунотерапия

СКВ – системная красная волчанка

ССД - синдром Стивенса-Джонсона

ТЭН – токсический эпидермальный некролиз

ЦНС – центральная нервная система

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1. МЕДИКАМЕНТОЗНО-ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ РЕШЕНИЯ (обзор литературы)

1.1 Побочное действие ЛС: современное представление

1.2 Медикаментозная аллергия: виды, исходы, прогнозы

1.2.1 Современные представления об аллергических реакциях

1.2.2 Перекрестные аллергические реакции

1.2.3 Аллергия к ЛС

1.2.4 Клинические проявления ЛА

1.2.5 Методы диагностики

1.2.6 Подходы к лечению и профилактики ЛА

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. АНАЛИЗ СЛУЧАЕВ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ АЛЛЕРГИИ ПО ДАННЫМ МОНИТОРИНГА ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС В ЛУГАНСКОЙ ОБЛАСТИ ЗА 2004-2008 гг

3.1 Анализ частоты возникновения ЛА по Луганску и Луганской области

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

ВВЕДЕНИЕ

Проблема побочного действия лекарственных средств на сегодняшний день приобретает все большее медико-социальное значение в связи с растущим потоком новых медикаментов и увеличением количества осложнений в процессе лечения [18,51,57,58,76]. Сегодня в мире используется около 30 тысяч ЛС, в том числе более 12 тысяч в Украине. По материалам ВОЗ, из 1000 больных, госпитализированных в стационар, 50 направляются на лечение в связи с медикаментозными осложнениями. У лиц, которые лечатся амбулаторно, число осложнений от фармакотерапии составляет 2-3%, а у тяжелобольных - от 25 до 35%. Увеличение длительности госпитализации, как следствие побочных реакций составляет от 1 до 5,5 дней [18,58]. При этом летальность от побочных реакций занимает 5 место в мире после сердечнососудистых заболеваний, заболеваний легких, онкологических болезней, травм [2,6,16,58,65].

Согласно с современной терминологией, принятой в странах Евросоюза, под побочной реакцией (ПР) понимают любую реакцию на лекарственное средство, вредную и нежелательную для организма, которая возникает при его назначении в обычных дозах для лечения, диагностики, профилактики заболеваний [47,48,58,83].

Среди всех побочных эффектов медикаментозной терапии около 25% составляют аллергические реакции [9,58,19]. По данным фармнадзора (О. П. Викторов, 2006, 2007) в Украине в 2005 году от ПД ЛС с высокой степенью вероятности погибло 40 человек. Среди этих случаев перевешивала именно МА [50].

Развитию повышенной чувствительности к медикаментам способствуют:

· Увеличение производства и потребления ЛС;

· Широкое, порой бесконтрольное, "на всякий случай", назначение антибиотиков, химиопрепаратов, витаминов, адаптогенов, пищевых добавок и др.;

· Самолечение - чему способствует не всегда обоснованная реклама лекарственных средств;

· Применение полихимиотерапии.

В возникновении осложнений медикаментозного лечения значимым являются и такие факторы:

· Хроническое течение заболевания, частые рецидивы;

· Состояние организма больного (возраст, сопутствующая патология, особенно аллергическая, вегетоэндокринные расстройства и т.д.)

· Отягощенная наследственность;

· Характер терапии (интенсивный, прерывистый), ее длительность, режим приема препаратов, их сочетание, форма введения, дозировка [63].

Следует отметить, что приказ МЗ и АМН Украины от 02.04.02 №127/18 в части, что касается диагностики МА, остается неизвестным или не используется большинством медицинских учреждений и медицинскими работниками нашей страны.

Среди причин повышения частоты случаев ПД ЛС, в том числе МА, характерных для Украины, можно назвать такие:

1. Интенсификация химиотерапии заболеваний.

2. Недостатки системы здравоохранения: игнорирование протоколов лечения заболеваний, низкая квалификация медицинских работников в отрасли фармакотерапии и аллергологии, самолечение, скрытие тяжелых и летальных случаев ПД ЛС. В структуре случаев ПР, по данным фармнадзора, в период с 1996 по 2007 год 85.8%, составили несерьезные предвиденные реакции, 13.1%- серьезные предвиденные реакции. Т.е, преимущественное большинство составляли нежелательные реакции на ЛС, которые можно было предвидеть, а, значит, избежать их.

3. Экологические проблемы

4. Преимущественное применение генерических препаратов[50].

МА может встречаться в любом возрасте, но наиболее часто у пациентов от 20 до 50 лет и у женщин (65-75% случаев). У пациентов, которые страдают на какое-нибудь заболевание, МА возникает чаще, чем у здоровых людей, причем определенную роль играет форма заболевания (например: при гнойных заболеваний кожи не редко наблюдаются реакции на йодиды, бромиды и половые гормоны; при рецидивирующем герпесе - на салицылаты; при заболеваниях системы крови – на барбитураты, препараты арсена, соли золота, салицилаты и сульфаниламиды; при инфекционном мононуклеозе- на ампициллин)[8, 9,15,58].

Среди ЛС, которые являются причинной аллергических реакций, чаще встречаются антибиотики (особенно пенициллинового ряда) – до 55%, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) – до 25%, сульфаниламиды – до 10%, местные анестетики – до 6%, йод и бромсодержащие препараты – до 4%, вакцины и сыворотки – до 1,5%, препараты, что влияют преимущественно на тканевые процессы (витамины, ферменты и другие средства, которые влияют на метаболизм), - до 8%, другие группы медикаментов – до 18% [20, 58].

Все это указывает на актуальность проблемы возникновения МА для здравоохранения, и ее опасность для общества и требует радикального изменения во взглядах медицинских работников Украины на эту проблему. Необходимо, с одной стороны, максимально обезопасить население от МА, с другой стороны основываясь на том, что значительная часть случаев МА является непредвиденной, защитить медицинских работников от необоснованных обвинений [50].

Исходя из этого, целью нашей работы было изучение, анализ и обобщение информации о случаях ЛА, зарегистрированных в лечебно-профилактических учреждениях Луганска и Луганской области за 2004-2008 гг.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Провести первичный анализ сообщений о случаях ПД лекарственных препаратов (форма № 137/о) статистической медицинской отчетности МЗ Украины от врачей лечебно-профилактических учреждений города Луганска и Луганской области в ГФЦ Украины на протяжении 2004-2008 годов.

2. Провести анализ и обобщение данных по случаям ЛА, в плане типа ПР, сроков возникновения, тяжести реакции.

3. Выявить группы ЛС, наиболее потенциально опасные в плане возникновения ЛА.

Объект исследования: карты-сообщения о ПР или отсутствии эффективности ЛС при медицинском применении (форма №137/о), заполненные врачами различных лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ) Луганской области.

Предмет исследования: ПД ЛС, профиль безопасности применения различных ЛС в плане возникновения ЛА.

Теоретическая значимость работы: подробно изложены вопросы ЛА при применении различных ЛС, рассмотрены основные проблемы, связанные с использованием ЛС. Проанализирован профиль безопасности ЛС в плане возникновения МА.

Практическая значимость работы: проведен мониторинг клинических проявлений ПД ЛС по Луганской области за 2004-2008 гг., дана оценка безопасности применения ЛС, установлены наиболее распространенные и опасные ЛС вызывающие МА, даны рекомендации относительно диагностики и лечения ЛА.

Апробация результатов дипломной работы. Результаты работы обсуждались на заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии Луганского государственного медицинского университета (протокол №______ от "____" июня 2009 г.). Отдельные фрагменты исследования доложены на V региональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов "Основні напрямки та тенденції вирішення актуальних питань фармації та медицини сьогодення" (Луганск, 2009)

Объем и структура дипломной работы. Дипломная работа изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из вступления, обзора литературы, раздела "Материалы и методы исследования", раздела собственных исследований, выводов, списка использованных источников литературы, который включает 84 наименования. Работа иллюстрирована 29 таблицами, 19 диаграммой и 7 рисунками.

1. МЕДИКАМЕНТОЗНО-ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ И ПУТИ РЕШЕНИЯ (обзор литературы)

1.1 Побочное действие ЛС: современное представление

За последние полвека появилось около 90% всех существующих медикаментов, количество которых исчисляется десятками тысяч, что позволяет говорить о "фармацевтическом взрыве". В этих условиях особенно актуальной становится проблема оценки их положительного и отрицательного эффекта. Ибо, как правильно отмечают многие клиницисты, мы живем в период все более безопасной хирургии и все более опасной лекарственной терапии.

Единой классификации побочного действия ЛС нет [50].

Классификация ПР ЛС (по M. D. Rawlings, J. M. Thomson, 1991):

тип А (зависит от дозы);

тип В (не зависит от дозы);

тип С (эффекты при длительном применении, синдром отмены);

тип D (отсроченные эффекты, тератогенность).

ПР, зависимые от дозы (тип А)

Обусловлены фармакологическими свойствами и токсичностью самого ЛС или его метаболитов, предсказуемы на основании знаний их фармакологических свойств; возникают часто, для них характерна невысокая летальность. На долю реакций этого типа приходится около 75 % от всех ПР.

(например, лечение инсулином или пероральными гипогликемическими ЛС может вызвать развитие гипогликемии; β-адреноблокаторы, даже селективные, могут одновременно с гипотензивным эффектом вызывать бронхоспазм. М-холиноблокаторы, снимая спазм гладкой мускулатуры при печеночных или кишечных коликах, могут повышать внутриглазное давление).

ПР, независимые от дозы (тип В)

Чаще всего являются реакциями иммуноаллергической природы (например, анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона), а также некоторыми генетически детерминированными реакциями; возникают редко, не связаны с дозой ЛС, часто серьезные, их трудно предвидеть (непредсказуемые, неожиданные), для них характерна высокая летальность; составляют около 25 % от числа всех зарегистрированных. Встречаются при всех путях введения ЛС, при наличии чувствительности организма ПР возникают даже на очень малые дозы ЛС.

ПР, возникающие вследствие длительной терапии (тип С)

Возникают, как правило, после длительной терапии (как следствие продолжительности лечения и дозы ЛС, а также как следствие одного из этих факторов); часто расцениваются как серьезные и по своей природе зачастую необратимы к моменту их выявления; трудны для изучения и выявления, т. к. всегда четко определяется временной интервал между началом лечения и их развитием (синдром отмены, лекарственная зависимость, кумулятивные эффекты и эффекты подавления выработки гормонов, толерантность); возникают в результате ослабления или прекращения действия адаптивных изменений организма, появляющихся в условиях длительного воздействия ЛС.

Отсроченные эффекты (тип D)

Включают канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты, дефекты репродуктивной системы и другие, которые могут возникать через месяцы или годы после лечения [10].

Классификация в зависимости от вида побочных реакций на лекарственное средство

I.Обусловленные нарушением правил применения

I.1. Неправильной техникой применения

I.2. Неправильной продолжительностью и временем введения

I.3. Взаимодействием лекарств и пищевых веществ

II. Метаболические

II.1. Фармакологические:

А) нежелательное фармакологическое действие

Б) фармакологическое взаимодействие и несовместимость

II.2. Токсические:

А) вследствие превышения доз

Б) передозировки, кумуляции и в связи с нарушением элиминации

В) при первичной (генетической) и вторичной (воздействия болезни) недостаточности ферментов

Г) из-за нарушения фармакокинетики

Д) Эмбриотоксические

II.3. Стойкие модуляции обменных процессов:

А) лекарственная зависимость, синдром абстиненции и наркомании

Б) лекарственная устойчивость организма

II.4. Канцерогенное действие

II.5. Мутагенное, тератогенное действие

III. Инфекционные

III.1. Реакции бактериолизиса (Яриша-Герксгеймера)

III.2. Дисбактериозы

III.3. Суперинфекции и кандидозы

III.4. Лекарственная устойчивость микроорганизмов

IV. Изменения лекарствами специфической реактивности организма

IV.1. Аллергические реакции, лекарственная аллергия:

А) профессиональная, первичная

Б) вторичная лекарственная аллергия- осложнения лечения

IV.2. Псевдоаллергические реакции

IV.3. Фотосенсибилизация

IV.4. Аутоиммунные реакции

IV.5. Иммунодефицитные состояния, индуцированные лекарствами

V. Психогенные реакции и психофобии

VI. Смешанные реакции [19,20,21].

ПР ЛС подразделяют на:

1. Серьезные (составляют угрозу для жизни пациента; приводят к потере работоспособности; требуют удлинения срока госпитализации; приводят к смерти; вызывают развитие опухолей; вызывают врожденные аномалии);

2. Несерьезные (любая из ПР, которая не отвечает "серьезной");

3. Ожидаемые ПР ЛС (ПР, характер или тяжесть которых согласовывается с имеющейся информацией о ЛС. Например, с инструкцией / листом-вкладышем для медицинского применения ЛС);

4. Неожиданные ПР ЛС (ПР, характер или тяжесть проявлений которых не согласовывается с имеющейся информацией ЛС. Например, с инструкцией / листом-вкладышем для медицинского применения ЛС).

Различают 3 степени тяжести течения ПР:

1.Легкая (зуд, крапивница) — симптомы исчезают через 3 дня после назначения антигистаминных ЛС;

2.Средняя (крапивница, отек Квинке, экзематорный дерматит, многоморфная эритема, лихорадка до 39 0С, поли- или моноартрит, токсико-аллергический миокардит) — симптомы исчезают через 4–5 дней, но требуют назначения противогистаминных препаратов, глюкокортикоидов в средних дозах 20–40 мг;

3.Тяжелая (анафилактический шок, эксфолиативный дерматит, синдром Лайела, присоединяются поражения внутренних органов, например, миокардит с расстройствами ритма, нефротический синдром) — все симптомы исчезают через 7–10 дней после сочетанного назначения антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов, адреномиметических и других ЛС [10].

Кроме того, по течению различают острое, подострое, затяжное, хроническое. По исходам - выздоровление, возникновение осложнений, смерть[36,37,38].

Таблица 1.1 Упрощенная классификация побочного действия лекарственных средств

1.2 Медикаментозная аллергия: виды, исходы, прогнозы

1.2.1 Современное представление об аллергических реакциях

Эпидемиологические исследования, проводимые в разных регионах планеты, показали, что у 4,9-11% лиц отмечаются явления аллергии к продуктам питания, около 3% человечества страдает бронхиальной астмой, 1,9% детей и 0,7% всего населения — атопическим дерматитом. Приблизительно у 5% лиц, госпитализированных по поводу острых и хронических заболеваний, встречается ЛА [24,27,53,62]. Согласно мнению ведущих ученых [24,27,67], аллергические реакции у населения наблюдаются значительно чаще, чем диагностируются и фиксируются в медицинской документации. К врачам люди обычно обращаются лишь тогда, когда эти явления повторяются часто или приобретают хроническое прогрессирующее течение. По данным кожных проб состояние сенсибилизации к ингаляционным аллергенам наблюдается у 5-22% лиц. За десятилетие (с 1981 по 1991 годы) заболеваемость аллергозами взрослого населения в Украине увеличилась с 6,03 до 8,28%, т. е. в 1,5 раза [27,53]. Согласно статистическим данным, риск развития аллергических реакций для большинства ЛС составляет от 1 до 3% [35,74]. Среди всех побочных эффектов аллергические и другие иммунологические реакции составляют 6-10% [35,70] У госпитализированных больных в 15-30% случаев развиваются побочные реакции на лекарства. Летальные исходы встречаются в 1 из 10.000 аллергических реакций [35,69]. Лекарства служат причиной смерти у 0,01% хирургических и у 0,1% терапевтических стационарных больных [35,70,71].

Как известно, аллергия это повышенная (измененная) чувствительность организма к какому-либо веществу-аллергену.

Термин "аллергия" (греч. allos — другой + ergon — иное, необычное действие) был предложен австрийским педиатром Пирке в 1906 г [17].

Согласно "официального вывода проблемной комиссии по номенклатуре EAACI" (2001), неадекватные реакции на ЛС следует отнести к лекарственной гиперчувствительности. Если она опосредована иммунными механизмами - адекватным термином является лекарственная или медикаментозная аллергия[50].

Лекарственная и медикаментозная аллергия (МА, ЛА) – это вторичная повышенная специфическая иммунная реакция на лекарственные препараты и медикаменты, сопровождающаяся общими или местными клиническими проявлениями. Псевдоаллергические реакции на лекарства клинически идентичны аллергическим — это неспецифические (без антител) повышенные реакции на препараты [36,38,60,77]. Т.е в основе медикаментозной аллергии лежат только те реакции на лекарства, которые обусловлены реакциями антиген-антитело или антиген-сенсибилизированный лимфоцит [52,58,64,68].

Существует две категории больных. У одних ЛА возникает как осложнение при лечении какого-то заболевания. У других — это профессиональное заболевание, являющееся основной, а нередко и единственной причиной временной или непостоянной нетрудоспособности. Как профессиональное заболевание ЛА возникает у практически здоровых лиц вследствие длительного контакта с лекарствами и медикаментами (врачи, медицинские сестры, фармацевты, работники заводов медицинских препаратов)[36,38,60,77].

Возникновение ЛА - многофакторный процесс, зависящий от генной предрасположенности, реализуемой через HLA- систему и рецепторы клеток системы иммунитета.

Риск развития аллергии на лекарство составляет 1-3%. Поэтому выделены [14,36,37] основные причины развития аллергии к лекарствам:

· Наследственная, генетически обусловленная предрасположенность;

· Наличие других видов аллергии (бактериальной, поллиноза, пищевой и др.);

· Длительное применение больными (контакт у здоровых) лекарственных препаратов, особенно повторными курсами;

· Применение депо- препаратов (например, бициллин);

· Одновременное назначение большого числа лекарственных препаратов из разных групп (полипрогмазия), продукты метаболизма которых могут усиливать аллергическое действия друг друга;

· Физико-химическая структура, высокая сенсибилизирующая активность препарата.

Факторы риска развития лекарственной аллергии являются:

· Особенности структуры лекарства;

· Повышенная или подавленная иммунологическая реактивность;

· Аллергия на другие вещества;

· Метаболические изменения;

· Вид ацетилирования ("медленный")

· Возраст до 50 лет

· Пол- женский;

· Генетические факторы;

· HLA- фенотип;

· Применение b-адреноблокаторов;

· Путь введения- парентеральный;

· Вирусные (Эпштейн- Бара, ВИЧ, вирус герпеса) инфекции;

· Конкурирующие медикаменты;

· Отягощенный семейный и личностный анамнез по аллергии.

Пути введения, дозы влияют на степень аллергенности препарата. Для антибиотиков, в частности пенициллина, наиболее сенсибилизирующими считаются накожный и ингаляционный (15%) способы применения, а наименее - пероральный. Инъекционный (1-2%) занимает промежуточное положение [5,21,23,36]. Наименее опасно введение препарата через рот [8].

Наиболее часто аллергические реакции вызывают антибиотики [58,63,84]. Вместе с тем любой лекарственный препарат, в том числе витамины, адаптогены, может стать причиной таких осложнений. Известно, что антибиотики и другие ЛС не являются полноценными антигенами. Это гаптены, способные, соединяясь с белками организма, приобретать антигенные свойства. Причем гаптенами могут быть и продукты метаболизма лекарственных препаратов в организме. В сочетании с белками сыворотки крови, плазмы они приобретают антигенные свойства и воздействуют на иммунную систему, вызывая развитие сенсибилизации [46,58,63]. Это выражается в продукции антител либо сенсибилизированных лимфоцитов, что зависит от характера регуляции иммунного ответа, т.е. от реакции иммунокомпетентных клеток на антиген (Т-лимфоциты отвечают на носитель (белок), В-лимфоциты - на гаптен), а так же от состояния регуляторных субпопуляций (Т-хелперов, Т-супрессоров). Основную же роль в регуляции ответа на антиген играют Т-хелперы (Th) 2 типов: Th 1-го типа (Th 1) ответственны за клеточные реакции, 2-го типа (Th 2)- за гуморальные. У Th 1 и Th 2 – антагонистический эффект; преобладание действия того или другого типа определяет направленность и интенсивность клеточного или гуморального характера сенсибилизации.

Состояние сенсибилизации может быть скрытым и проявляться лишь наличием сенсибилизированных клеток либо специфических антител. Сенсибилизация- это не болезнь, а состояние повышенной готовности ответить аллергической реакцией на повторное введение препарата (аллергена). Характер и интенсивность реакции определяют клиническими проявлениями аллергоза. Патогенетическая роль аллергических реакций неоднозначна и зависит от степени их выраженности и локализации. По своей сути эти реакции направлены на связывание, нейтрализацию аллергенов и выведение их из организма. Умеренно выраженные реакции вызывают незначительные изменения в тканях, интенсивные же могут привести к серьезным тканевым повреждениям, обусловливающим клиническую симптоматику аллергозов. В основе аллергической реакции лежат иммунологические механизмы [63]. Необходимо, также, иметь ввиду, одно важное дополнение: любое лекарственное средство проходит ряд многочисленных превращений, метаболизируются и только определенный метаболит является конечным. Это определенной мерой поясняет сложность идентификации медикаментозных аллергенов.

По мнению Р. М. Хаитова (2003), если вследствие биотрансформации ЛС образуется вещество, которое способно соединятся с белками плазмы или другой молекулой - носителем, то при этом образуется предпосылка для сенсибилизации. Такие метаболические изменения являются более значимыми для развития МА, чем первичная структура ЛС. Сенсибилизирующие свойства могут иметь те препараты или их метаболиты, что своими боковыми цепями способны вступать в химическую реакцию с белками. С макромолекулой может связываться большое количество гаптенных групп. В таких случаях иммунная система реагирует на комплекс, что образовался и стал чужеродным развитием аллергической реакции. В случаях, когда лекарство образует слабые связи с белками, а иммунные комплексы, что образовались, разрушаются при обработке аллергена в макрофаге – сенсибилизация не возникает.

В образовании полноценного антигена обоюдоважную роль играют как сами лекарственные, так и белковые молекулы. Для первых особенно существенно наличие амино-, нитро-, азо- и карбаминогрупп, способных взаимодействовать с карбоксильными, сульфгидрильными радикалами белков, для вторых — присутствие аминогрупп и остатков имидазола, реагирующих с гидроксиламиновыми, карбоксильными и гидроксильными группировками гаптенов [8].

Наравне с реакционностью гаптена имеет значение и способность белков организма к конъюгации. Такая способность наиболее характерна белкам- экссудатам при воспалительных реакциях [8,50].

В ряде ситуаций ЛА способна развиваться и при отсутствии у препарата антигенных свойств. Это бывает в случае, если лекарство повреждает ту или иную ткань либо орган, вызывая продукцию аутоантигенов с последующим развитием аутоиммунного ответа. Аутоиммунные реакции на лекарственные препараты представляют собой категорию ЛА.

Мерой аллергенности ЛС служит так называемый индекс сенсибилизации, представляющий собой частоту аллергических реакций в процентах. У разных лекарств индекс сенсибилизации колеблется в широких пределах — от 1 до 100%. Так, индекс сенсибилизации пенициллина составляет 1—3%, антипирина — 8—10%, стрептомицина — 4—9%, местноанестезирующих средств — 2%. Сенсибилизация развивается чаще при использовании больших доз препарата, местное его применение таит в себе, как правило, большую опасность, чем общее — особенно, если препарат наносится на инфицированную кожу.

Степень специфичности ЛА, как и другие ее параметры, также варьирует в широких пределах. Иногда она бывает очень высокой. Так, больные, реагирующие на соединения трехвалентного мышьяка, безболезненно переносят соединения пятивалентного элемента. Некоторые больные реагируют только на одно соединение из большого числа сульфаниламидов.

Длительное время аллергические реакции разделяли на немедленные и замедленные – в зависимости от скорости развития клинической симптоматики в ответ на повторное введение аллергена. Немедленно возникают через несколько минут после введения лекарства, и даже в момент инъекции ("на кончике иглы"), замедленные – через 8-10 часов или 1-2 суток. Считали, что немедленные реакции связаны с наличием специфических антител, а замедленные - с реакцией сенсибилизированных клеток. Однако такая дифференциация не отражает характер тканевых реакций и не объясняет многообразие клинических проявлений [63].

В 1964 г. P. Gell и R. Coombs предложили классификацию аллергических реакций, основанную на различии патофизиологических и тканевых механизмов (таблица 1.2). В соответствии с этой классификацией выделяют 4 основных типа реакций: I – анафилактические; II – цитотоксические, или цитолитические; III – иммунокомплексные; IV – гиперчувствительность замедленного типа или клеточно-опосредованная гиперчувствительность [15,16,19,20,35]. Такое деление весьма условно, но тем не менее эта классификация позволяет определить преимущественный тип развития аллергоза и наметить методы его устранения [63].

Таблица 1.2Классификация аллергических реакций

Повышенная чувствительность немедленного типа (ПЧНТ)

Анафилактические реакции (реагиновые, иммуноглобулин-Е (Ig-E)- опосредованные)

На этапе сенсибилизации под влиянием препарата-аллергена образуется Ig-E-антитела, которые связываются с рецепторами мембран базофилов и тучных клеток. При повторном попадании аллергена в организм (иммунологическая, специфическая стадия реакции) он связывается с антителами на базофилах. Такое взаимодействие аллергена и Ig-E-антител, "сидячих" на базофилах, индуцирует трансмембранный сигнал, который активирует базофил. Начинается патохимическая, медиаторная стадия. Гранулы базофила покидают клетку через поры мембраны и из них освобождается гистамин, лейкотриены, триптаза, тромбоцитактивирующий фактор, серотонин, факторы хемотаксиса эозинофилов, интерлейкины, вовлекающие в реакцию другие лейкоциты ("поздняя фаза"). Эозинофилы выделяют ряд ферментов, катионные белки, лейкотриены и основной белок, повреждающий эпителий. Тромбоциты, связывая своими рецепторами Ig-E, тоже выделяют под влиянием аллергена медиаторы аллергии. Выделившиеся медиаторы приводят к сокращению гладкой мускулатуры, усилению секреции бронхиальной слизи, увеличению сосудистой проницаемости.

Клиническая картина реакций I типа может выражаться в виде лекарственного анафилактического шока, ринита, конъюнктивита, острой крапивницы и отека Квинке, поражения внутренних органов.

Цитотоксические, или цитолитические реакции

Эти реакции возникают при взаимодействии антител класса IgG или IgM – с лекарством-гаптеном, который связан с мембраной клетки. Так как антитела взаимодействуют с антигенами на клетках своими Fab – фрагментами, то Fc – фрагменты агрегатированных молекул антител активируют систему комплемента (С3а, С5а). В процессе активации комплемента образуется цитотоксический мембраноатакующий комплекс, разрушающий клетку-мишень. Антигенами-аллергенами могут быть лекарственные препараты, химические вещества, сорбированные или связанные мембранами клеток, а также аутоантигены.

При развитии ЛА по цитотоксическому типу отмечается тромбоцитопения, лейкоцитопения, анемия [36,37,39].

Подобный механизм включается при переливании крови в виде аллергических гемотрансфузионных реакций, а также при таких проявлениях МА, как тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, гемолитическая анемия и в следствии приема сульфаниламидов, пиразалоновых препаратов, фенотиазинов и др. [58].

Иммунокомплексные реакции

Образуется много иммунных комплексов крупных размеров. Это нарушает их фагоцитоз, затрудняет элиминацию из организма и приводит к активации комплемента.

Продукты активации комплемента повышают проницаемость сосудов, вызывают их расширение, индуцируют экспрессию на эндотелии молекул адгезии для лейкоцитов, привлекают гранулоциты и макрофаги, которые высвобождают вторичные медиаторы и повреждают ткани. Циркулирующие иммунные комплексы начинают откладываться в тканях, прежде всего под базальной мембраной эпителия и субэндотелиально в сосудах, вызывают воспаление. Поэтому основными клиническими проявлениями этих реакций являются васкулиты. В первую очередь повреждаются органы, богатые капиллярами (легкие, почки, кожа), наблюдается сывороточная болезнь. Основой ее служит активация иммунными комплексами комплемента и повреждение сосудов в различных тканях и органах [36]. Такие реакции наблюдаются при медикаментозной аллергии, что проходит по типу феномена Артюса, медикаментозного волчаночного синдрома (наиболее часто возникает при использовании гидралазина, прокаинамида) [58,63].

Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ) – Т-клеточные реакции

Гиперчувствительность замедленного типа или клеточно-опосредованная гиперчувствительность

Главную роль в развитии этой формы ЛА играют Т-лимфоциты, несущие специфические рецепторы к аллергену. При взаимодействии с аллергеном Т-лимфоциты превращаются в Т-лимфобласты - крупные клетки с большим ядром и цитоплазмой, которые в итоге делятся. В их цитоплазме синтезируется интерлейкины и другие цитокины: лимфотоксин, повреждающий клетки, хемотаксический фактор, g-интерферон, фактор, угнетающий миграцию лейкоцитов. Эти цитокины привлекают и активируют макрофаги и гранулоциты, формируют клеточный инфильтрат, создают очаг воспаления [36]. Подобные реакции напоминают туберкулиновую гиперчувствительность и имеют место при контактной аллергии, но могут возникать и при длительном пероральном приеме лекарств[58,63]. Считают, что этот иммунологический механизм лежит в основе синдромов Лайела и Стивена-Джонсона [58].

Таблица 1.3 Типы медикаментозных аллергических реакций (МАР)

Большинство клинических проявлений ЛА сопровождаются смешанными реакциями различных типов. Так, шок, крапивница, бронхоспазм могут быть следствием как реакций I, так и III типа; в патогенезе гематологических нарушений участвуют цитотоксические и иммунокомплексные механизмы [36].

В патогенезе аллергозов I, II и III типа ведущая роль принадлежит антителам, IV типа – клеточной сенсибилизации. Тип аллергических реакций позволяет определить основной механизм осложнения, однако следует иметь в виду, что в клинике очень часто встречается сочетание различных типов.

Следует отметить, что реакции каждого типа проходят 3 стадии развития: иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую. Иммунологическая стадия обусловлена реакцией между антигеном и антителами (фиксированными на клетках или свободно циркулирующими) либо антигеном и сенсибилизированными клетками. Патохимическая стадия заключается в высвобождении медиаторов – биологически активных веществ, хемокинов, цитокинов и т.п., патофизиологическая – в воздействии высвобожденных медиаторов на различные ткани и клетки, что лежит в основе клинических проявлений аллергии. Эти стадии могут быть четко определены, однако при быстром развитии аллергических реакций их не всегда можно разграничить. Различиями в механизмах типов и стадий аллергических реакций объясняется большое разнообразие клинических проявлений ЛА [58,63].

Основные особенности МА:

1. Может возникать при использовании препаратов в минимальной дозе;

2. Аллергические реакции развиваются только при повторном использовании препарата;

3. Между первым использованием препарата и появлением МА обычно проходит несколько дней;

4. Проявления МА не похожи с терапевтическим и ПД ЛС или симптомами основного заболевания;

5. Через 3-5 дней после отмены препарата все проявления аллергической реакции исчезают или становятся менее выраженными, но в случае повторного использования препарата аллергическая реакция развивается снова;

6. Чаще МА возникает при использовании пенициллина, сульфаниламидных препаратов, витаминов, тиазидных диуретиков, ингибиторов карбоангидразы [58].

Особую группу составляют так называемые псевдоаллергические реакции, которые в отличие от истинных аллергических реакций отсутствуют антитела и иммунные Т-лимфоциты. Эти реакции неспецифические и индуцируются различными агентами у предрасположенных больных, особенно длительно лечившихся различными препаратами [5,33,36]. Однако имеется большая группа лекарств различного происхождения и назначения, которые обладают свойствам вызывать такие реакции даже при первичном введении в организм: рентгеноконтрастные вещества, местные анестетики, опиаты, миорелаксанты, аспирин и многие другие [36,37,38,48].

При псевдоаллергии различные препараты, непосредственно соединяясь с рецепторами на базофилах и тучных клетках, а также других клетках иммунной системы, вызывают их дегрануляцию и выброс медиаторов – гистамина и лейкотриенов (таблица 1.4), которые запускают такую же аллергическую реакцию, как и в первом случае. При этом клинические проявления истинной и псевдоаллергических реакций однотипны [29]. Только эффект, в отличие от аллергических реакций, зависит от дозы использованного препарата [33,58,83].

Таблица 1.4 Механизм псевдоаллергических реакций на лекарства

При введение больших доз этих препаратов, особенно быстро внутривенно, у больных появляется гиперемия и зуд кожи, крапивница, головная боль, снижается артериальное давление. У больных на бронхиальную астму и аллергический ринит наблюдается обострение. Если препарат вводится подкожно, на месте инъекции образуется отек и гиперемия, и сопровождается зудом. Что касается опиатов, то доза, необходимая для клинических проявлений гистаминолиберации, достигается в клинической практике редко.

Псевдоаллергические реакции могут напоминать IgE-зависимые аллергические реакции, но при этом не выявляются специфические IgE-антитела и нет предварительной гиперчувствительности. Такие реакции могут вызываться как медикаментозными препаратами, так и фармакологически неактивными дополнительными субстанциями и иметь только две стадии развития:

1. Патохимическую;

2. Патофизиологическую.

Дифференциация этих двух типов аллергических реакций имеет большое значение для лечения больного, особенно когда идется о специфической гипосенсибилизации. К псевдоаллергическим процессам следует отнести те, в развитие которых ведущую роль играют те медиаторы, что образуются в патохимической стадии истинных аллергических реакций [58].

В таблице 1.5 приведены критерии, позволяющие определить характер возникшего осложнения [63].

В развитие псевдоаллергических реакций особенную роль играют такие медиаторы как гистамин, лейкотриены, продукты активации комплемента (альтернативный путь), каликреинкининовой системы [36,58]. Они образуются вследствие непосредственно повреждающего влияния многих факторов, включая и те, которые могут быть аллергенными.

Анафилактоидные реакции на рентгенконтрастные вещества могут возникать при их внутривенном введении, а также при введении в полость матки и маточные трубы (при гистеросальпингографии), в спинномозговой канал (при миелографии), мочевыводящие пути (при ретрогдадной пиелографии).

Таблица 1.5 Дифференциальная диагностика аллергических и псевдоаллергических реакций

По клинической картине анафилактоидные реакции на контрастные вещества не отличаются от анафилактических реакций, но они не связаны с антителами IgE или с другим типом иммунного ответа.

Пациенты, у которых в прошлом была анафилактоидная реакция на контрастное вещество, являются уязвимыми к возникновению такой реакции, особенно при использовании рентгенконтрастных веществ с большой осмолярностью. Поэтому в отношении таких пациентов необходимо решать вопросы другого альтернативного метода исследования.

Если проведение исследования с использованием контрастных веществ является необходимым, следует использовать вещества с малой осмолярностью или соответствующие препараты, которые уменьшают риск повторного развития анафилактоидной реакции.

Действия при развитии анафилактоидной реакции на контрастные вещества не отличаются от тех, которые проводятся при анафилактических реакциях.

Есть препараты, которые вызывают отеки и гиперемию слизистой носа без участия приведенных выше механизмов, очевидно, через холинэргические эффекты: гипотензивные средства ( препараты раувольфии, мяты, допегит, апессин), а также α-адреноблокаторы (фентоламин, пироксан).

Аналогичные явления могут возникать при лечении паркинсонизма препаратами леводопы, хронической свинцовой интоксикации комплексообразующим препаратом тетацин-кальцием (ЕДТА, Calcium disodium). Бронхоспазм у больных на бронхиальную астму без участия аллергических механизмов вызывают холиномиметики (ацетилхолин, карбохолин), β-адреноблокаторы (анаприлин, тразикор и др.)

Реакция на медикаментозные вещества. Связанные с индивидуальной чувствительностью больного к препарату, называют идиосинкразийными. Идиосинкразия (от греч. Idios – своебразный, необычный; synkrasis – смешивание) – болезненная реакция, непереносимость, которая возникает на определенные раздражители, в том числе – медикаменты, на которые у большинства людей подобные явления не возникают. В основе идиосинкразии лежит генетически обусловленная повышенная чувствительность вегетативной нервной системы к определенным раздражителям, детерминованная недостаточность или низкая эффективность ферментов (например, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в ответ на Пием таких лекарственны средств, как сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, пиразолоновые препараты, антибиотики приводят к развитию гемолитической анемии). В отличие от аллергии она возникает при первом контакте с агентом, который вызывает идиосинкразию. К идиосинкразии чаще относят реакции, обусловленные наследственным дефицитом ферментативных систем, в основе которых лежит, в отличие от аллергии, иммунологические реакции разного типа. Идиосинкразия возникает при минимальном количестве препарата, прием которого не вызывает фармакологического эффекта, и обычно проявляется крапивницей и вегетативными симптомами [33,34,58].

Практически все лекарственные средства могут индуцировать аллергические реакции. Одни из них, будучи белками, гликопротеидами и другими сложными биологическими молекулами (вакцины, сыворотки, иммуноглобулины и т.д.) чужеродного (животного, микробного) происхождения, легко индуцирую иммунный ответ и аллергические реакции. Облигатными аллергенами являются ксеногенные антисыворотки (противостолбнячная, противодифтерийная, против газовой гангрены, сибирской язвы, яда змей). Аналогично могут действовать гормоны и ферменты, белки и полипептиды животного (инсулин, кортикотропин, цито-мак, цитохром С и др.) и микробного (стрептодеказа) происхождения [36,37,38,39].

Простые химические молекулы небольшой молекулярной массы (меньше 1 кД) – гаптены – ковалентно или нековалентно связываясь с антигенами главного комплекса гистосовместимости и молекулами антигенпредставляющих клеток распознаются Т-лимфоцитами. В итоге появляются клоны Т-лимфоцитов как узкоспецифичные к одному препарату, например, к боковой цепи пенициллина, так и именющие более общую специфичность к β–лактамному кольцу, перекрестно реагирующие с другими β–лактамами. Это различие специфичности рецепторов Т-клеток объясняет клинические наблюдения, когда в одних случаях у больных наблюдается аллергические реакции на препарат сходного химического строения, а в других нет. Кроме того, соединяясь с белками, полисахаридами и другими макромолекулами-носителями, модифицируют их, создавая высокомутагенные комплексы. Специфичность реакции, т.е. появляющихся антител, определяет гаптен, однако они и сенсибилизированные Т-клетки могут возникать и к детерминантам молекулы-носителя, т.е. к клеточным антигенам, чем объясняется индукция лекарствами аутоиммунных реакций.

В лекарственных препаратах имеются консерванты, стабилизаторы и примеси, которые индуцируют аллергию.

1.2.2 Перекрестные аллергические реакции

Большой проблемой является перекрестные реакции на лекарства и медикаменты. Они наблюдаются при наличии общих детерминант в непереносимом препарате и применяемом для его замены или с другой целью.

Аллергические реакции обычно высокоспецифичны. Специфичность определяется сродством активного центра антитела или Т-клеточного рецептора к аллергенной детерминанте. Причины перекрестных реакций на лекарства различны [14,36,37,38]. Во-первых, это наличие сходных химических детерминант в препарате, индуцировавшем аллергию, и в том, который используют как заменитель первого или по иному назначению. Лекарства, имеющие общий источник происхождения (биологический или химический), обычно вызывают перекрестные аллергические реакции (таблица 1.6). Цито-мак (цитохром С) из сердца лошади и противостолбнячная лошадиная сыворотка могут вызвать осложнения при аллергии к одному из препаратов (на лошадиный белок).

Тщательная оценка и подбор переносимого препарата – основа профилактики возможных осложнений ЛА. В каждом конкретном случае необходимо предварительная диагностика переносимости на основе лабораторных и провокационных тестов. Однако, исходный подбор переносимых препаратов нужно проводить, учитывая их химическую структуру и наличие аналогичных функциональных группировок [36,37,38].

Перекрестные реакции возникают и при использовании различных сложных лекарственных форм: таблеток, микстур, аэрозолей, в состав которых входят различные препараты, один из них может не переносить больной [36,37,38].

Таблица 1.6 ЛС, которые могут вызвать перекрестные аллергические реакции

побочный лекарственный медикаментозный аллергия

1.2.3 Аллергия к ЛС

Пенициллины принадлежат к числу важнейших лекарственных препаратов по двум причинам: во-первых, эти препараты относятся к числу наиболее широко применяемых, во-вторых, спектр вызываемых ими аллергий очень широк и включает в себя тяжелые, порой смертельные формы.

Аллергия к пенициллинам распространена повсеместно. Еще в 1957 г., в ходе опроса, которым было охвачено 29% всех больных в США, удалось установить, что 10% из них сенсибилизированы пенициллином. Чаще всего сенсибилизация развивается при местном лечении и терапии с интервалами [8].

Частота аллергии среди населения составляет от 0,8 до 7,4%, и у 10% больных. У детей этот показатель ниже, чем у взрослых. На долю аллергии к пенициллину приходится до 30% и более всех случаев аллергических реакций [5,8,23,36,37,38]. Аллергическая реакция на пенициллин может развиваться уже на первичное введение препарата, что объясняются незаметной сенсибилизацией его следами, постоянно содержащимися в молочных продуктах, а также возможностью перекрестных реакций на грибы, поражающие кожу.

Важнейшими аллергенами при пенициллиновой аллергии являются сами молекулы пенициллина, продукты его расщепления, а также некоторые примеси, не обязательно имеющие антигенное подобие с пенициллином [8,36].

Пенициллин имеет тиазолидиновое кольцо, соединенное с β-лактамным, от которого зависит его антибактериальная активность. В организме в процессе биотрансформации пенициллина образуется более 10 метаболитов, каждый из которых может быть гаптеном [23,36,37,40].

Многие выявленные антитела класса IgE и IgG реагируют с пенициллоилом, который считают "главной" или "основной детерминантой" пенициллина [36]. Кроме того, сам пенициллин и его дериваты индуцируют образование антител, являясь "малыми" детерминантами, среди продуктов расщепления пенициллина важны: пенициллоат и другие метаболиты [36,40]. Причем нередко они служат причиной шоковых реакций, так как могут присутствовать в готовом виде или образуются быстрее, чем "основная детерминанта"[40].Именно они ответственны за возможность возникновения анафилактического шока. Пpoтивoпeнициллиновые антитела относятся, в частности, к иммуноглобулинам классов М, G и Е, наибольшее значение среди них имеют Е-реагины. Реагины являются "приводными ремнями" различного рода атопических реакций на пенициллин, включая самую опасную из них — пенициллиновый шок [8,36]. Следует отметить, что аллергенные детерминанты пенициллина могут индуцировать и замедленную, Т-клеточную сенсибилизацию[23,28,36].

Ампициллин относится к группе полусинтетических пенициллинов и тоже может образовывать пенициллоил и другие метаболиты пенициллина. Так как полусинтетические пенициллины содержат такое же ядро 6-аминопенициллановой кислоты, как и пенициллин, естественно, что между ними имеются перекрестные реакции, однако в разной степени. Больные, реагируют на ампициллин и амоксициллин, могут не реагировать на пенициллин [37,38,40,58].

Можно считать, что при аллергии на пенициллин, наблюдается перекрестные реакции на все пенициллины и могут быть на цефалоспорины, а также на пеницилламин [37,58,75]. Однако, таких реакций может и не быть; их наличие или отсутствие зависит от "узкой" или "широкой" специфичности Т-лимфоцитов. Выявить вероятность перекрестных реакций можно путем определения сенсибилизации Т-лимфоцитов на конкретные лекарства [58].

Аллергические реакции на пенициллины многообразны. Пенициллины, несомненно, принадлежат к числу наиболее активных лекарственных антигенов, поскольку они широко используются на практике, это обстоятельство не может не беспокоить. Самая опасная реакция среди них — анафилактический шок, за которым следуют некоторые очень тяжелые формы кожной аллергии (эксфолиативный дерматит, при котором имеют место масштабное отслоение рогового слоя кожи, тяжелое аллергическое поражение сосудов, узелковый периартериит). По частоте случаев первое место занимают относительно безобидная крапивница и более опасный отек Квинке. Помимо этого, пенициллиновая аллергия может проявляться в форме астмы, кожных сыпей (экзантем), лихорадки и некоторых других синдромов[34].

Стрептомицин бывает причиной тяжелых проявлений аллергии. Высокая сенсибилизация с эксфолиативным дерматитом, агранулоцитозом, шоком встречается у медсестер и фармацевтов. Его лучше не использовать местно (мази, ингаляции).

Тетрациклины являются прициной фотосенсибилизации, полиморфных высыпаний, крапивницы и шока, токсикоаллергического дерматита.

Макролиды относительно безопасны, иногда при их использование может индуцировать сыпь, лихорадку, эозинофилию.

Противотуберкулезные препараты вызывают поражение кожи, лихорадку, желтухи, лимфоаденопатии, атралгии. Возможны токсико-аллергические гепатиты, нейропатии, судороги [58]. Рифампицин, вызывающий аллергические поражения крови и кожи, острую почечную недостаточность (аллергический нефрит), а иногда и острое расстройство сердечнососудистой деятельности.Нередко встречается аллергия к ПАСК — одному из наиболее распространенных химиотерапевтических препаратов, используемых при лечении туберкулеза. Ее проявлениями служат лихорадка, кожные высыпания, увеличение печени, желтуха, боли в суставах. Анафилактический шок развивается редко [8,35].

Сульфаниламиды.Современные сульфаниламидные препараты обладают более низким индексом сенсибилизации, чем сульфаниламидные препараты 40-х годов. Однако даже в настоящее время аллергические реакции на сульфаниламидные препараты развиваются примерно в 3% случаев. Самыми частыми симптомами аллергии являются контактный дерматит, различного рода кожные сыпи, повышенная чувствительностью к свету, лекарственная лихорадка и изменения крови. Реже встречаются крапивница, отек Квинке, сывороточная болезнь, аллергические реакции сосудов.

Левомицетин способен вызывать тяжелую аллергическую aнeмию и крапивницу [8,35].

Серьезнейшая форма аллергической реакции на амидопирин и его производные — агранулоцитоз. Нередки кожные проявления аллергии.

Аллергические реакции на барбитураты возникают у 1—3% леченых больных. В числе преобладают поражения кожи (экзантемы, эритема), включая смертельно oпасный эксфолиативный дерматит.

Производные фенотиазина имеют особенно высокий индекс сенсибилизации при контакте (до 60% медицинских работников). Часто достаточно прикосновения к таблетке, чтобы развилась выраженная местная реакция. Наряду с совместными реакциями наблюдаются экзантемы, отек Квинке, а также — что особенно серьезно — агранулоцитоз, который может привести к смерти.

Описаны также аллергические реакции на транквилизаторы, гипотензивные средства, соединения золота, рентгеноконтрастные вещества, анестезирующие препараты, миорелаксанты. Помимо кожных поражений, при применении местных анестезирующих средств возможны истинные анафилактические реакции.

Введение гормонов (инсулина, кортикотропина, гормонов гипофиза) нередко приводит к развитию крапивницы. Особенно следует опасаться анафилактического шока, чреватого смертельным исходом. Аллергические реакции на тироксин, адреналин и кортикостероиды встречаются редко.

Ферментные препараты способны вызывать широкий спектр аллергических реакций, от крапивницы и отека Квинке до астмы включительно [8,35].

ИАПФ служат причиной развития отека Квинке у 0,1-0,2% пациентов, которая развивается в первые часы после приема препарата или к концу 1 недели. Почти у 25% пациентов развивается отек гортани и ларингоспазмх [35].

В последнее время все чаще описывается аллергия на латекс, что связано с расширением употребления изделий из него [36,38,41,66,73,82]. Клинические проявления разнообразны: контактные (перчаточные) дерматиты кистей рук, отеки Квинке, крапивницы, риниты, астма и др.

При исследовании медицинского персонала количество сенсибилизированных к латексу составило: в больнице – 5,8%, в зубоврачебных кабинетах – 25%.

МА на латекс наблюдается в трех вариантах:

1. Как основное профессиональное заболевание у медработников и работников латексно-резиновых предприятий;

2. Осложнение лечения больных при использовании изделий из латекса;

3. В виде перекрестных аллергических реакций у больных с пищевой и другими видами аллергии.

Дезинфицирующие средства. В эту группу относятся много разнообразных веществ, которые обычно вызывают дегрануляцию белков и гибель микроорганизмов: хлорсодержащие, спирты, поверхностно-активные йодсодержащие, перикиси, фенолы, альдегиды и др. В них нередко входят дополняющие ингредиенты. Побочные эффекты их могут слагаться из местно-раздражающего, токсического и контактного аллергизирующего действия на кожу и аэрозольного на слизистые оболочки дыхательных путей, глаз [36].

1.2.4 Клинические проявления ЛА

Клинические проявления аллергии к ЛС различны по локализации, тяжести и течению[36,37,38].

Клинические формы

I. По распространенности:

1. Генерализованные:

- анафилактический шок

- сывороточная болезнь и сывороточноподобный синдром (кожно-висцеральная форма лекарственной аллергии)

- лихорадка

- генерализованные васкулиты в сочетании с другими поражениями

2. Локализованные (органные и системные):

- поражения кожи

- токсикодермии с поражением внутренних органов (синдром Лайелла, Стивенса-Джонсона)

- гематологические поражения

- васкулиты

- висцеральные (внутренних органов)

- слизистых оболочек и дыхательной системы

- нервной системы

II. По тяжести:

- легкая

- средней тяжести

- тяжелая

III. По течению:

-острая

- подострая

-хроническая

IV. По наличию осложнений:

- неосложненная

- осложненная [36]

Хотя клинические проявления ЛА разнообразны, насчитывается около 40 вариантов их течения, у взрослых чаще всего они протекают в виде кожных, гематологических, респираторных и висцеральных проявлений (таблица 1.7) [50].

Таблица 1.7Структура клинических проявлений МА

Медикаментозный анафилактический шок (МАШ)- наиболее тяжелое генерализированное проявление медикаментозной аллергии, обусловленное протеканием иммунологической реакцией 1-го типа и выделением большого количества цитокинов, что сопровождается выраженным нарушением деятельности разных органов и систем [50]. Характеризуется начальным возбуждением с последующим угнетением ЦНС, бронхоспазмом и резким снижением АД [17].

В зависимости от течения выделяют следующие варианты анафилактического шока: острое, злокачественное, доброкачественное, затяжное, рецидивирующее, абортивное [7, 32,54].

Основные клинические правления анафилактического шока:

· Нарушения гемодинамики;

· Нарушение дыхания (отдышка, бронхоспазм, удушье);

· Нарушение деятельности желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, понос);

· Кожные высыпания (крапивница + отек Квинке).

Анафилактоидные реакции, обусловлены выделением медиаторов аллергии без предварительной иммунной реакции [50]. Они могут развиваться следующими основными механизмами: непосредственная активация веществом системы комплемента (чаще всего альтернативным, пропердиновым механизмом, т. е. в обход начальных компонентов системы за счет активации компонента С3); гистаминолибераторный эффект препарата; непосредственная активация систем гуморального усиления [7,31,56].

Сывороточная болезнь— это системная генерализованная аллергическая реакция с вовлечением в патологический процесс многих органов и систем [17], возникающее в ответ на введение чужеродной сыворотки ее белковых фракций, а также некоторых лекарств (например, пенициллина). Примерно на 5—6-й день после введения аллергена в крови больного появляются антитела к этим антигенам, вступающие с ними во взаимодействие и формирующие иммунные комплексы, выпадающие затем в мелких сосудах и вызывающие воспалительные реакции в коже, почках, суставах, мышце сердца. Одновременно активируется система комплемента, также включающаяся в процесс и усиливающая вocпaлитeльные явления. Ранним признаком сывороточной болезни служат краснота, припухлость и зуд на месте инъекции, иногда на 1-2 дня предшествующие общим проявлениям. На 7—12 (6—21) день после введения развертывается и общая реакция — увеличение лимфатических узлов, кожные высыпания, боли в суставах, лихорадка. Параллельно имеют место умеренные изменения функции сердца и почек, со стороны белой крови — увеличение числа лимфоцитов. Реакция, как правило, протекает легко и проходит через несколько дней даже без лечения. Смертельные исходы бывают редко. Лечение — преимущественно симптоматическое [8].

Бронхиальная астма —хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся приступами удушья вследствие гиперреактивности бронхов, обусловленной различными причинами [17].

В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит иммунологический механизм, пусковым звеном которого является соединение реагинов с соответствующим антигеном на поверхности клеточных мембран базофилов и тучных клеток, находящихся в слизистой дыхательных путей. Результатом является повреждение клеточной мембраны, высвобождение медиаторов аллергии — прежде всего гистамина, а также медленно реагирующей субстанция анафилаксии (МРС-А), ацетилхолина, брадикинина, серотонина, простагландинов, лейкотриенов и, как следствие, резкий спазм гладких мышц бронхов, сопровождающийся выделением бронхиальными железами вязкой слизи и закупоркой ею бронхов. Это приводит к развитию приступа удушья, во время которого больной принимает вынужденное положение, напрягая грудные мышцы, чтобы преодолеть затруднение на выходе. В эти минуты больного охватывает страх, ему кажется, что приступ непременно закончится смертью, хотя, как правило, трагический финал не наступает: затруднение дыхания постепенно ослабевает, мокрота отходит, и восстанавливается нормальное дыхание. У некоторых больных приступы бывают продолжительными и часто повторяются [8].

Аллергический насморк представляет собой симптом ЛА, сочетающийся порою с бронхиальной астмой, а иногда и выступающий в качестве самостоятельного заболевания. Аллергическая реакция развертывается при этом в слизистой носа.

Аллергический ринит характеризуется обильными жидкими слизистыми выделениями из носа. Слизистая при этом набухает, отекает, приобретает бледно-серую окраску. Часто отмечаются зуд в носу, чихание и головная боль. Иногда отек слизистой настолько выражен, что происходит ее выпячивание и образуются так называемые аллергические полипы.

Аллергический конъюнктивит может протекать как самостоятельное заболевание или сочетаться с другими аллергозами — аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Ведущий признак болезни — развитие резкого зудящего воспаления слизистой глаз с последующим возникновением органических изменений тканей. Иногда причиной развития аллергического конъюнктивита служит применение используемых в офтальмологической практике растворов для промывания глаз. Эти лекарственные средства содержат иногда химические соединения, обладающие аллергизирующим действием [8].

В основе четырех типов аллергических реакций (класс. Gell-Coombs) лежит вовлечение в процесс сосудов и соединительной ткани [1,11,54], что приводит к поражению нервной системы, в которой соединительная ткань находится в сосудах и оболочках мозга. Кроме того, сосудистая и нервная система тесно связаны между собой.

В основе поражения нервной системы лежит аллергический васкулит.

Лекарственный васкулит – это системное заболевание, в основе которого лежит генерализованное поражение артерий и вен различного калибра с вторичным вовлечением в процесс внутренних органов и тканей [11,12,13]. В основе неврологической симптоматики лежит острая или хроническая сосудистая мозговая и периферическая недостаточность в результате иммунного воспаления сосудов за счет пролонгированного действия аллергенов [11,59].

Кожный зуд может возникать при приеме любого ЛС, но чаще его вызывают снотворные, сульфаниламиды, пенициллин, новокаин, инсулин и др. При объективном исследовании у больных находятся следы расчесов. Зуд может быть распространенным и ограниченным, умеренным и нестерпимым, постоянным или пароксизмальным. Его необходимо дифференцировать с кожным зудом при сахарном диабете, почечной недостаточности, лимфопролиферативных заболеваниях, онкопатологий и др.

Лекарственная системная красная волчанка – генерализованное синдромное заболевание, вызванное лекарствами, клинически и иммунологически сходное с системной красной волчанкой (СКВ).

Она может быть индуцирована производными гидралазина, апрессином, адельфаном, производными фенотиазина, метилдофа, новокаинамидом, индералом, сульфаниламидом, пенициллином, изаниазидом, оральными контрацептивами, β – адреноблокаторами, препаратами лития, антибиотиками, нейролептиками и др.

Клиника характеризуется лихорадкой, болями в суставах, мышцах, плевритом, аллергическими высыпаниями, связанными с приемом препаратов.

Дифференциальная диагностика основывается на следующих критериях: назначение препаратов до появления клинических и параклинических признаков; обратное развитие осложнений после отмены препарата (клинические проявления синдрома исчезают, как правило, раньше, чем иммунологические); развитие аналогической симптоматики после повторного назначения препарата.

Кожные сыпи при лекарственной аллергии разнообразны. Мелкопятнистые сыпи появляются при расширении поверхностных кровеносных сосудов кожи. Розеолезная сыпь начинается обычно с зуда, иногда мелких красных пятен и локализуется чаще на лице и туловище. Вскоре она начинает шелушиться (3-4-й день). Иногда появляются новые высыпания, которые сливаются и сочетаются с другими элиментами (уртикарными, пузырными и др.). Эту розеолезную сыпь необходимо отличать от сифилитических розеол, розового лишая, кори, скарлатины.

Пятнисто-папулезная сыпь наиболее часто проявляетс при лечении антибиотиками, сульфаниламидами, барбитуратами, витаминами, ртутными диуретиками, нитрофурановыми и другими препаратами и имеет скарлатино- или кореподобный вид. Сопровождается выраженным кожным зудом. Постепенно цвет ее меняется на синюшно-розовый, иногда с мраморным оттенком. Продолжительность высыпаний 1-2 недели. Один из отличительных признаков аллергического поражения кожи – эозинофилия крови в области поражения [36].

Распространенные кожные проявления лекарственной аллергии обычно относятся либо к группе токсикодермий, либо к группе аллергических дерматитов [26,36].

Токсидермии – это воспалительное поражение кожи (сыпь), представляющее собой реакцию на циркуляцию в крови веществ, обладающим сенсибилизирующими, токсическими, дисметаболическим и другими механизманми действия и введенных в организм пероральным, парентеральным, ингаляционным, трансэпидермальным способом.

Медикаментозная токсикодермия – это токсикодермия, вызванная медикаментами, введенными с лечебной (лекарства) или диагностической (например, контрастные вещества) целью [36].

Острые токсико-аллергические реакции (ОТАР) на медикаменты – это острая системная иммунологическая реакция организма, возникшая в ответ на терапевтическую дозу медикамента, чаще на фоне вирусной или бактериальной инфекции, характеризующаяся острым началом, быстрым прогрессированием, выраженными явлениями токсемии и высокой летальностью (рис.1.1) [28].

Основные механизмы развития ОТАР на медикаменты:

1) Взаимодействие медикамента с вирусно-бактериальными агентами или с белками организма обеспечивает развитие иммунных механизмов аллергического повреждения тканей, преимущественно 2, 3 и 4-го типов ( по класс. Gell-Coombs);

2) Высвобождение гуморальных медиаторов аллергической реакции;

3) Повреждающее воздействие лимфоцитов и макрофагов;

4) Токсическое воздействие продуктов разрушенных тканей и микробных тел на организм [28,30].

Рис. 1.1. Местная токсико-аллергическая реакция

Многоформная экссудативная эритема (МЭЭ) – острое, редко рецидивирующее заболевание кожи и слизистых оболочек, возникающее от разных причин и отличающееся характерным сочетанием многих первичных элементов сыпи (пятна, папулы, волдыри, пузырьки, пузыри). Может быть вызвана как инфекцией, так и лекарственными препаратами. Наиболее часто индукторы МЭЭ – это сульфаниламиды, производные пиразолонового ряда, тетрациклины, барбитураты, аспирин, диуретики, прогестерон, стрептомицин и др. Первичным элементом является пятно эритемы, которое в течении двух суток увеличивается до 1-2 см в диаметре, превращается в папулу. Сформированный элемент имеет резкие границы, более темные цианотичные края и центр с более светлой розовой полоской между ними, что придает вид бычьего глаза, ириса, или мишени (рис. 1.2). В центре пятна может располагаться папула или пузырек. Наиболее частая локализация – тыльная и ладонная поверхность кистей и подошвенная стоп, разгибательные поверхности предплечий и голеней, наружные гениталии. Сыпь располагается симметрично. При распространенной МЭЭ поражается практически все участки кожи, за исключением волосистой части головы.

Рис.1.2. Округлые отечные розовые пятна в центре, которого расположен пузырек ("бычьей глаз") при МЭЭ

Тяжелые буллезные формы МЭЭ характеризуются тенденцией к слиянию элементов и общими явлениями (лихорадка, недомогание) [36].

Синдром Стивенса-Джонсона –тяжела злокачественная экссудативная эритема (острый слизисто-кожно-глазной синдром) [26,36]. Поражение кожи (от 10 до 30% поверхности тела) возникают при лекарственной терапии, провоцируется переохлаждением и очаговой инфекцией. Сульфаниламиды, жаропонижающие, пенициллин, тетрациклин и другие лекарственные средства могут быть причиной этого заболевания. В этиопатогенезе участвуют вирус простого герпеса и терапия в ранний период ацикловиром и преднизолоном [36,38,48]. В сосудах дермы найдены отложения IgM и С3-комплемента и фибрина, инфильтрация базофилами, монофагами и лимфоцитами, что указывает на участие аллергических реакций II-IV типов [36].

Начало бурное с обязательным поражением слизистых оболочек. Температура 39-40°С. Боли в горле, суставах, резко выраженная саливация, герпетические высыпания на губах, слизистой рта, гениталиях, в периональной области. На коже появляются обильные высыпания, как при многоформной экссудативной эритеме (эритематозные, папулезные и везикуло-буллезные элементы, могут быть одиночные высыпания). Пузыри сгруппированные, багрово-синюшные, с мелкими везикуляциями, фиксированные на кистях и стопах, в межпальцевых промежутках, часто с геморрагическим содержимым. На слизистых оболочках быстро образуются эрозии, которые изъязвляются и покрываются налетами грязно-серого цвета [36]. Развиваются тяжелые конъюнктивиты, носовые кровотечения, поражения внутренних органов. Общее состояние больных тяжелое, в крови появляется лейкоцитоз, высокая СОЭ, тромбоцитопения, эозинофилия. При прогрессировании заболевания высока вероятность летального исхода [26]. Температура может быть повышенной в течение 1-2 недель, затем снижаться. На 4-6-й недели после высыпаний остается умеренная пигментация. Длительность заболевания 4-6 недель [36].

Синдром Лайелла или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), некроэпидермолиз буллезный, синдром "обожженной кожи", буллезная эритродермия – описан в 1956 г [26,28,36]. Летальность от 30-50% [36,50]. Болеют в любом возрасте. Процесс полиэтиологичен. Иногда его трудно дифференцировать от других тяжелых токсикодермий и он начинается как МЭЭ или ССД, между которыми много общего. Различия между ними определяется по форме и распространенности поражения: при поражении менее 30% поверхности тела и слизистых оболочек и преобладании пузырей – это ССД, более 30% с некролизом и отслойкой эпидермиса – синдром Лайелла [36]. Уже в 1970-1980 гг. некоторые советские и зарубежные исследователи отмечали связь между развитием МЭЭ, ССД и синдрома Лайелла. Иногда трудно провести грань между МЭЭ и ССД, ССД и ТЭН [3,4,22,25,28].

Рис.1.3. Синдром Лайелла

Выделяют 4 варианта поражений. При первом аллергическая реакция развивается на инфекцию, преимущественно на стафилококк, и чаще встречается в детском возрасте, характеризуясь особой тяжестью с поражением слизистых оболочек. Второй вариант – аллергическая реакция на лекарства. К третьему варианту относят случаи синдрома Лайелла, когда не установлена причина развития заболевания. Четвертый вариант – смешанный, возникающий при комбинации инфекции и лекарств как токсико-аллергический процесс. В его основе лежат аллергические реакции I-IV типов и Псевдоаллергические [36]. Иммунофлюоресцентным методом выявляются в местах поражения кожи IgM и С3 в мелких сосудах сосочкового слоя дермы, а периваскулярно - IgM, IgA, C3 [28].

Непосредственной причиной развития синдрома Лайелла являются антибиотики, сульфаниламиды, аспирин, барбитураты, пиразолоновые производные и другие препараты [26,28,36].

Заболевание развивается через 10ч -21 день с момента приема лекарства. Процесс нередко начинается, как обычная крапивница, не поддающаяся терапии антигистаминными средствами и препаратами кальция. Начало острое, внезапное. Появляется озноб, рвота, понос, головная боль, боль в горле, суставах, мышцах. В течении нескольких часов температура повышается до 39-40 °С. Возникает болезненность и жжение кожи, затем появляется сыпь в виде эритематозных болезненных и слегка отечных пятен различной величины, часто сливающихся между собой и локализирующихся на коже лица, туловища, конечностей и слизистых. Часто пятна приобретают синюшно-пепельную окраску. На фоне распространяющейся эритемы образуются дряблые тонкостенные неправильной формы пузыри, размером от ореха до ладони и больше, местами сливающиеся между собой. Содержимое пузырей серозное или серозно-кровянистое. На месте вскрывшихся пузырей кожи и слизистых образуются обширные эрозии. Они отделяют обильный серозный или серозно-кровянистый экссудат, что приводит к быстрому обезвоживанию организма. Наблюдается резко положительный синдром Никольского – при надавливании пальцем на кожу эпидермис отслаивается, обнажая эрозивную поверхность. Участки лишенные эпидермиса, напоминают ожог II-III степени (рис. 1.3). Неотторгшийся эпидермис выглядит как гофрированная бумага. Очень выражена гиперестезия – даже прикосновение простыни причиняет боль. Кожа кистей снимается, как перчатка. Язык обложен грязно-желтым налетом, отечен, рот открывается с трудом, в зеве множество эрозий. На губах засохшие корочки. Полость рта и язык представляют сплошную раневую поверхность. Конъюнктива гиперемирована [36]. Нарастают головные боли, поражения внутренних органов, отмечается потеря сознания [26,36].

Могут быть три типа течения синдрома Лайелла: сверхострое с летальным исходом; острое с присоединением токсико-инфекционного процесса и вследствие этого с возможным летальным исходом; благоприятное, когда процесс разрешается на 6-10-е сутки. При тяжелой форме в течении первых 2-6 суток прогрессивно увеличивается площадь поражения кожи и слизистых оболочек, появляются симптомы тяжелой патологии почек, легких, сердца. Смерть может наступить в связи с развивающимися токсическими поражениями, обезвоживанием, анурией, комой [36].

Медикаментозные фотозависимые токсидермии и дерматиты. Фотозависимые медикаментозные токсидермии – это группа сыпей, представляющих воспалительную реакцию на введенные системно медикаменты, развившуюся под действием ультрафиолетового излучения (УФ).

Фотозависимые токсидермии делят на токсические и аллергические. Токсические зависят от дозы препарата и облучения, развиваются через 4-8 ч после введения препарата под действием УФ лучей длинной 280-340 нм (А). Токсические и аллергические токсикодермии вызываются рядом препаратов (таблица 1.8).

Таблица 1.8 Основные препараты, вызывающие фотозависимые медикаментозные токсикодермии

Фотозависимые аллергические токсидермии развиваются не зависимо от дозы препарата после латентного периода сенсибилизации на метаболиты препарата, образующиеся при облучении от нескольких дней до месяцев. Реакция развивается через 1-2 суток под действием УФ лучей с длинной 290-320 нм (В) и является Т-клеточной, замедленной. Помимо них выделяют фотозависимые контактные дерматиты с аналогичной классификацией (фотоаллергические и фототоксические).

Клиническая особенность фотозависимых токсидермий – локализация сыпи на открытых инсоляции участках кожного покрова (лицо, руки). Эта локализация характерна и для других фотодерматозов, а также для аэрогенного контактного дерматита.

Наиболее частыми разновидностями аллергических фотозависимых токсидермий является лихеноидные (напоминающий красный плоский лишай) и экзематозные сыпи.

Для возникновения фотоаллергического дерматита требуется присутствие в коже вещества-фотосенсобилизатора и воздействие на нее солнечного света ультрафиолетового спектра от 2800 до 4500 нм или от280 до 450 нм. Однако искусственный свет тоже может вызвать реакции. Фотосесибилизурующими свойствами обладают многие лекарственные препараты: фенотиазиновые производные, сульфаниламиды, фенерган, соединения хрома, псорален, эозин, парааминобензойная и тиапрофеновая кислоты, гексахролафен и гризеофульвин. В одних случаях лекарства и химические вещества (медикаменты) – сенсибилизаторы проникают через кожу, т.е. сенсибилизируют ее контактно, в других – перорально, парентеральным или ингаляционным путем. Реакции первого варианта обозначают как контактный фатоаллергический (лекарственный) дерматит, а второго – фотоаллергические медикаментозные токсикодермии. При фотоаллергических дерматитах ведущим механизмом патогенеза являются реакции ПЧЗТ, при токсикодермиях – чаще ПЧНТ.

Клинические проявления контактного фотоаллергического дерматита сопровождается эритемой, отеком, везикулами и экзаматозными поражениями. Для их возникновения характерны период сенсибилизации (2-3 недели), развитие у чувствительных людей, появление антител, провоцирующее облучение ультрафиолетовыми лучами.

Фототоксические дерматиты, в отличие от предыдущего, по механизму – псевдоаллергические реакции. Они возникают при первичном воздействии провоцирующих агентов уже через 4-6 ч после контакта с ними, когда под влиянием ультрафиолетовых лучей с длинной волны 320 нм происходит неиммунологическое освобождение медиаторов, вызывающих гиперергическую воспалительную реакцию в виде дерматита. Причиной этих реакций служат сами Фототоксические вещества (сульфаниламиды, хлорпромазин, салицилаты, фенотиазиновые средства, гризеофульвин, барбитураты, деготь) или продукты их метаболизма, а нередко – растения (борщевик, пастернак и др.). Эти дерматиты развиваются через несколько часов после контакта с агентом-индуктором в солнечную погоду у большинства людей.

В диагностике фотозависимых медикаментозных токсидермий и дерматитов используются фото кожные пробы с системным введением или аппликацией препарата и дозированным УФ облучением определенных участков кожи [36,55].

Лекарственный контактный аллергический дерматит (КАД) Аминогликозиды (неомицин), парабеновые эфиры, мертиолят и другие консерванты, а также бензокаин, добывляемые в различные кремы, приводят к возникновению этой формы дерматита [36,38,80,81].

Ланолин – основа мазей и любые лекарства в их составе (антибиотики, салицилаты и др.) могут индуцировать дерматит у предрасположенных больных. Часто он возникает как вариант профессиональной аллергии у медицинских работников, фармацевтов и рабочих фармацевтических предприятий. Иногда сочетается с реакциями на красители [36,79].

В клинике КАД различают острую, подострую и хроническую формы и легкое, средней степени тяжести и тяжелое течение. Острая форма характеризуется развитием эритемы, отека, папулезной и везикулярной сыпи на участках кожи, контактировавших с аллергеном (рис. 1.4).

Рис. 1.4 . Острый аллергический дерматит вызванный бисептолом

Локализация зависит от вида аллергена и условий контакта. На руках дерматит часто возникает в связи с профессией при контакте с лекарствами и латексными перчатками. Периорбитальный, мочек ушей и шеи наблюдается у женщин – при применении косметики и украшений из металла, особенно никеля, платины и др. Элементы сыпи часто полиморфны и включают эритему, отек, везикуляцию и даже мокнутие. Реакции нередко сочетаются с токсическими проявлениями, повышается температура, появляется головная боль, тошнота, на коже выступают везикулярные и буллезные элементы. Пузыри обычно рассасываются, однако могут инфицироваться, лопаться. Они имеют тенденцию к генерализации и вовлечению в процесс других органов и тканей, особенно если аллерген-лекарство дополнительно поступает перорально.

Хроническая форма КАД формируется после длительного контакта с аллергеном, например, профессиональным и обычно обозначается как профессиональная экзема. Развитие экзематозного КАД отличается тем, что поражение распространяется за участками воздействия аллергена на кожу; отмечается мокнутие пораженной поверхности, выраженный зуд, затяжное течение даже после исключения контакта с аллергеном. Могут наблюдаться инфильтрация, утолщение и шелушение кожи, лихенификация, появление трещин и пигментации.

Подтверждение диагноза служит прекращение процесса после устранения подозреваемого аллергена. В ряде случаев используют диагностические аппликационные пробы, обычно в период ремиссии. Применяемые с этой целью вещества не должны оказывать неспецифического раздражающего действия.

Существуют наборы наиболее распространенных веществ – контактных аллергенов для постановки аппликационных проб. В них входит ланолин; 20% неомицин сульфат; 1% раствор фенилендиамина; 1% меркаптобензотиазол; 0,1% тимеросаль; 2% водный формальдегид; 1% этилендиаминдигидрохлорид; 1% эпоксидные и латексные резины; 2,5% сульфат никеля и другие.

Лабораторные тесты, выявляющие сенсибилизацию Т-клеток на аллерген (РПМЛ, бласттрансформация), обычно положительны, но антитела выявляются редко, потому что реакция обычно протекает по замедленному типу.

Дифференцируют КАД от атипичного дерматита, микробных и микотических экзем и других дерматозов. В отличии от атипического дерматита он развивается лишь в местах контакта с аллергеном, зуд возникает вторично, после поражений кожи, отсутствует белый дермографизм и другие его признаки [36,37,38].

Аллергические лекарственные токсидермии с характерной сыпью

Эритемы – нередкое проявление лекарственной аллергии. Они возникают в виде крупных гиперемированных пятен. Могут предшествовать образованию буллезных элементов. В течение 2-3 дней, будучи яркоокрашенными и отечными, очаги эритемы начинают шелушиться.

Эритемы 9-го дня характеризуются поражениями кожи, возникающими на 8-10-й, чаще на 9-й день приема осарсола, солей висмута, препаратов золота, ртути, реже антибиотиков, сульфаниламидов, барбитуратов, хинина и т.п. Появляется диффузная или крупнопятнистая эритема туловища, иногда лица и конечностей, сопровождается повышением температуры, иногда поражением внутренних органов: почек, печени. Возможны развитие агранулоцитоза, менингеальные проявления, артралгии.

Эритродермия – "синдром красного человека", тяжелый токсикоаллергический дерматоз, который сопровождается лихорадкой, поражением внутренних органов, лимфоаденопатией. Возникает при лечении антибиотиками, сульфаниламидами, солями золота и другими препаратами. Отмечается резкая гиперемия и отек обширных участков кожного покрова, а при генерализованных вариантах охватывает все тело. Из-за отека дермы и подлежащей клетчатки кожу невозможно взять в складку. В стадии затихания процесса наблюдается сильное пластинчатое шелушение и зуд [26,36].

Фиксированная токсидермия - хроническое рецидивирующие заболевание кожи, как правило, обусловленное медикаментами и отличающееся возникновением рецидивов в одном и том же месте. Рецидивы возникают обычно через 0,5-8ч после повторного приема препарата. Предполагается генетическая предрасположенность.

Сыпь обычно представлена одним, реже несколькими отграниченными от окружающей кожи эритематозными пятнами. Для них характерен темно-красный, с синюшным оттенком цвет, так называемая "сульфаниламидная эритема". Размер очага может составлять от нескольких миллиметров до 10-20 см., его появление иногда сопровождается чувством жжения или зудом. В течении нескольких часов пятно может превратится в папулу или бляшку. Дальнейшее прогрессирование может привести к образованию пузыря, а затем эрозии. Впоследствии на этом месте остается очаг гиперпигментации, более выраженной с каждым последующим рецидивом. Разрешение очагов происходит через несколько недель после отмены препарата.

Развитие фиксированной токсидермии может зависеть от антителозависимого клеточно-опосредованного повреждения кератоцитов.

Наиболее частой локализацией очагов является слизистая оболочка половых органов, особенно головка полового члена. Поражается также кожа (чаще на лице, гладкой кожи конечностей и туловища), слизистые оболочки полости рта, конъюнктива. Рецидивы могут сопровождаться появлением очагов на новых местах, существует термин распространенная (генерализованная) фиксированная токсидермия [36,37,38].

Бромодерма и йододерма, галогенодерма обычно развивается в первые две недели приема галогенсодержащих препаратов, йодсодержащих ренгенконтрасных препаратов. Остро возникают крупные, сгруппированные гнойные угревые элементы, которые имеют склонность к слиянию в бляшки с крупнофестончатыми краями. Бляшки и опухолевидные инфильтраты покрыты кровянисто-гнойными корками, при снятии которых обнаруживаются очаги извъязвления с папилломатозными разрастаниями. Очаги поражения болезненны, легко кровоточат, бывают множественными, из многих мест обильно выделяется гной. Новые очаги могут вохникать в течении длительного времени после отмены препарата.

Кроме опухолевидных изъязвляющихся очагов, при йодо- и бромодерме иногда появляются угревидные, пузырные и геморрагические высыпания, в том числе на слизистой рта и на половых органах [26,36,37,38].

Крапивница часто сопровождается отеком Квинке, но может быть изолированной. Как форма АМТ она развивается через 1-2 нед после первичного введения препарата, при его повторном введении через 12-36ч. Псевдоаллергические формы крапивницы проявляются в первые часы после приема препарата.

Считается, что крапивница может развиваться не только по IgE-зависимому (I), но и по иммунокомплексному (III) типу гиперчувствительности с выделением анифилатоксинов компонентов комплимента С4а и С5а. Псевдоаллергическая крапивница вызывается ограниченным числом препаратов и зависит от различных механизмов, активирующих медиаторы воспаления (таблица 1.9).

Таблица 1.9 Препараты, вызывающие псевдоаллергическую крапивницу

Аллергическая крапивница вызывается очень большим числом препаратов, чаще всего β-лактамными антибиотиками, является более опасной для пациента, поскольку при ней может одновременно развиваться отек языка и мягких тканей полости рта, бронхоспазм, гипотензия, анафилактический шок.

Рис1.5 . Крапивница вызванная седуксеном

В связи с расширением сосудов, особенно посткапиллярных венул, и повышением их проницаемости под влиянием медиаторов наблюдается отек сосочкового слоя дермы и появление эритематозных высыпаний. Они выступают над поверхностью кожи и представляют собой волдыри диаметром от нескольких миллиметров до 10 см (гигантская крапивница). В начале волдыри розового или красного цвета, но по мере накопления экссудата и сдавления капилляров бледнеют. В центре их отечная жидкость может отслаивать эпидермис и образуется пузырь. В случае обратного развития элемента центр пузыря угасает и он приобретает кольцевидную форму (кольцевидная крапивница). При диапедезе эритроцитов экссудат может приобретать геморрагический характер, а на месте пузырей при их инволюции образуются пигментные пятна. Элименты могут локализоваться и изолировано на лице, руках или туловище, но при прогрессирующем варианте постепенно возникают на свободных участках тела, приобретая генерализованный характер. В других случаях крапивница сразу становится первичного генерализованной, тогда чаще образуются пузыри, которые при слиянии вызывают отслойку значительных участков эпидермиса. Такой вариант иногда прогрессирует в токсикодермии типа синдромов Стивенса-Джонсона и Лайелла. Высыпания могут быть и на слизистых оболочках ротовой полости и ЖКТ.

Развитие аллергических крапивниц, как правило, обусловлено контактом больного с соответствующими аллергенами. Острая крапивница продолжается от нескольких часов до 3-4 суток (рис. 1.5). В случае продолжения процесса и появления новых элементов крапивница приобретает подострое течение.

Когда крапивница продолжается более 5-6 недель, ее считают хронической рецидивирующей. Она обычно поддерживается теми или другими аллергенами. Наряду с уртикарными возникают папулезные элементы, находящиеся на различных стадиях развития. Отмечается сильнейший зуд, и при расчесах могут появляться гнойничковые элементы. Сыпь становится полиморфной. Хроническая крапивница носит нередко длительный упорный характер и продолжается многие годы. Эффективность антигистаминных препаратов постепенно снижается, нередко на них и другие лекарства возникают аллергические реакции.

Аллергический отек Квинке часто сопровождает крапивницу, хотя может появляться и без нее (рис. 1.6). Он отличается тем, что отечная жидкость скапливается в более глубоких слоях кожи, пропитывая дерму и подкожную клетчатку и даже мышцы, и не распространяется на эпидермис. В течении нескольких минут образуется различных размеров бледный плотный незудящий инфильтрат. При надавливании на него не остается ямки. Он сохраняется несколько дней, после чего подвергается обратному развитию. Обычно он возникает в местах расположения рыхлой соединительной ткани, богатой тучными клетками: веки, губы, мошонка, слизистая рта, языка, гортани и др. Опасен отек гортани, так как может вызывать асфиксию. При его появлении отмечаются беспокойство, нарастающая осиплость голоса, кашель, затрудненное шумное стридорозное дыхание, цианоз кожи. В легких случаях отек умеренный и продолжается от часа до суток, после чего состояние улучшается. В тяжелых случаях отек распространяется на трахеальное дерево, присоединяется удушье, развивается асфиксия.

Рис.1.6 . Отек Квинке

Отек Квинке может локализироваться в различных органах. При отеке слизистой ЖКТ иногда возникает кишечная непроходимость. Характерны тошнота и рвота, острые схваткообразные боли в животе, метеоризм, усиление, а позже ослабленная перистальтика кишечника. Обратное развитие отмечается профузным поносом.

Крапивница и отек Квинке часто сопровождают другие, более тяжелые проявления аллергии, при сывороточном синдроме она сопровождается лихорадкой, выраженной артралгией, лимфаденопатией и протеинурией, развивается по иммунокомплексному механизму в ответ на введение некоторых препаратов, чаще пенициллинов, цефаклора и миноциклина [36,37,38].

Аллергические медикаментозные токсидермии (АМТ), частично напоминающие другие дерматозы. В числе АМТ, не укладывающихся в картину токсидермического синдрома или другого заболевания, чаще встречается экзематоидная, при которой элементы сыпи ничем не отличаются от таковых при экземе. Выделяют так называемый "синдром бабуина", когда в ответ на внутримышечную инъекцию в ягодичной области развивается экзематоидная АМТ, с сыпью, симметрично расположенной и захватывающей ягодицы, реже локти, боковую поверхность шеи, подкрыльцовые впадины и периорбитальную область. Вызывают такие реакции сульфаниламиды (гипогликемические средства), аминофиллины, некоторые антибиотики.

К лифоматоидным АМТ относят сыпи, напоминающие лимфомы, т.е. медикаментозные псевдолимфомы. Клинический дифференциальный диагноз приходится проводить с грибковым микозом, кожной лимфоцитомой, фолликулярным муцинозом. Эту форму АМТ вызывают дифенин, БКК, ИАПФ, антигистаминные средства и бензодиазепины.

Под склеродермоидноными АМТ понимают медикаментозные сыпи, напоминающие кожные проявления системной склеродермии или очаговую склеродермию. Последние, в частности, могут развиваться в местах инъекций таких препаратов, как кортикостероиды, витамин К, гепарин. Прочие очаговые сыпи наиболее часто вызывают бромкриптин, препараты лития, вальпроат натрия, системные – алкалоиды (препараты спорыньи).

Аллергические медикаментозные токсидермии, полностью соответствующие известным дерматозам. К таковым относятся группы буллезных медикаментозных дерматозов, коллагенозов, а также красный волосяной лишай и синдром Свита. Клиническая и гистологическая картина данных разновидностей АМТ полностью соответствует идиопатическим формам заболеваний. Медикаменты вызывающие эти сыпи, представлены в таблица 1.10.

Таблица 1.10 Основные препараты, вызывающие буллезные АМТ и медикаментозные коллагенозы, псориаз и синдром Свита

В основе этих заболеваний лежат те же иммунологические процессы, что и при их идиопатических формах. Так, при медикаментозных буллезных дерматозах при прямой иммунофлюоресценции в коже обнаруживают антитела классов IgA и IgG, при красной волчанке – иммунные комплексы, в крови – антинуклеарные антитела.

В целом, медикаментозные варианты перечисленных заболеваний склонны к разрешению, самостоятельно или при лечении, что нехарактерно для идиопатических вариантов. В таких случаях классификация затруднительна, поскольку неясно, следует ли считать данный случай медикаментозной формой известочного дерматоза, или только похожей на него разновидностью АМТ [36].

При введении больным в одно и то же место (обычно в ягодичную область) ряд медикаментов (пенициллин, стрептомицин, инсулин, витамин В₁₂ и др.) возникают местные аллергические осложнения типа феномина Артюса-Сахарова.

Начальные симптомы осложнения (зуд и гиперемия кожи вокруг места введения препарата, уплотнение в ягодичных областях и выраженная болезненность инъекций) появляются через 2-3 или даже 7-12 дней после начала терапии препаратом. Если своевременно не прекратить лечение, то инфильтраты увеличиваются в размерах, становятся резко болезненными. Отмечается гиперемия кожных покровов с последующим развитием местного некроза. Повышается температура тела до субфебрильных цифр. В мягких тканях формируется гранулема, склонная к абсцедированию и образованию свищей.

При типичном феномене Артюса различают две стадии: сосудистая, для которой необходимо только повреждающее действие комплекса антиген-антитело (в ее механизме участвуют процессы освобождения гистамина); клеточная пролиферативная стадия развития, для механизма которой характерно участие лимфоцитов крови (она развивается по типу аллергических реакций замедленного типа).

Гиперемия кожи вокруг места инъекции может быть единственным симптомом феномена Артюса-Сахарова и служит первым сигналом к отмене препарата [36].

1.2.5 Методы диагностика

В процессе диагностики необходимо:

1. Определить является ли заболевание аллергическим;

2. Установит природу действующего аллергена и механизм развивающейся реакции. Поэтому на первом этапе по существу приходится решать дифференциально-диагностические задачи между лекарственной аллергией и аутоиммунными, инфекционными и паразитарными заболеваниями, в основе которых лежат тоже гиперергические реакции. На втором этапе (а иногда одновременно), когда установлен аллергический характер заболевания, выясняют его связь с определенным препаратом-аллергеном, вид и механизм аллергии. Параллельно проводится разграничение между аллергическими и псевдоаллергическими реакциями [36].

Аллергическое обследование включает:

1. Аллергологический анамнез;

2. Лабораторные методы;

3. Кожные пробы;

4. Провокационные тесты [36,37,38,42].

Основная задача сбора аллергоанамнеза – выяснить связь заболевания с действием аллергена и наследственной предрасположенностью [36,37,38].

Жалобы больного при аллергии могут быть весьма разнообразными и зависят от локализации поражений (кожа, верхние дыхательные пути, кишечник, внутренние органы) [36,37,38,42].

При сборе анамнеза обращают внимание на следующее:

1. Выясняют, какие ЛС принимает больной; учитывая все препараты, в том числе и те, что редко вызывают аллергию и раньше использовались больным при отсутствие ПД:

2. Устанавливают время, которое проходит между употреблением препарата и появлением ПР; в большинстве случаев ЛА развивается через 7-10 дней после начала лечения; анафилактоидные реакции развиваются сразу после приема препарата;

3. Выяснить путь введения препарата, длительность лечения, уточнить, употреблял ли препарат раньше (риск медикаментозной аллергии возрастает при частом назначении препаратов для парентерального введения в больших дозах) желательно установить, когда и после какой дозы препарата появились признаки МА;

4. Сопоставляют клинические проявления, что наблюдаются у данного больного, с проявлениями разных форм МА;

5. Быстрое улучшение состояния после отмены препарата подтверждает диагноз МА (при использовании препаратов длительного действия побочные эффекты сохраняются дольше); следует учесть, что некоторые препараты, например, противомикробные входят в состав пищевых продуктов, поэтому больные могут не знать, что длительно принимают их [52,55,58,61].

Кроме того, выяснить, нет ли профессионального контакта с медикаментами и с какими; не возникали ли на них аллергические реакции; обостряются ли они на работе и уменьшаются вне ее; усиливаются ли симптомы других заболеваний. Нет ли связи с другими видами аллергии; наличие пищевой аллергии; переносимость пищевых добавок (тартразина), напитков и др.; нет ли химической, бытовой или профессиональной аллергии; нет ли поллиноза, астмы и других аллергических заболеваний.

Аллерген специфические лабораторные методы являются основными для диагностики ЛА, поскольку они обладают рядом преимуществ:

· Возможность проведения исследования в ранним детском возрасте;

· Позволяет обследовать пациентов с высокой степенью сенсибилизации, при беспрерывно рецидивирующем течении заболевания без периодов ремиссии, а так же при не возможности отмены антигистаминных препаратов;

· Способствует выявлению поливалентной сенсибилизации, когда нет возможности провести тестирование in vivo сразу всеми предусмотренными аллергенами;

· Возможность исследования при резко измененной реактивности кожи (псевдоположительный или псевдоотрицательный результат при кожном тестировании, положительный дермографизм кожи);

· Безопасностью для больного, поскольку не вызывают дополнительной сенсибилизации;

· Возможность проведения исследования в случае, когда больной находится на большом расстоянии от аллерголога, и для исследования доставлена только сыворотка больного [36,37,38,42,55,58,61,78].

Специфические методы лабораторной диагностики позволяют:

· Выявит свободные антитела в сыворотке и секретах;

· Обнаружить антитела, связанные с лейкоцитами;

· Определить Т- и В- лимфоциты, сенсибилизированные к аллергену [36,37,38].

С этой целью используется:

Реакция дегрануляции базофильных лейкоцитов (тест Шелли) проводится в виде прямой (базофилы больного и аллерген) и не прямой реакции (базофилы здорового человека или кролика, сыворотка больного и аллерген), и используется для специфической диагностики МА [36,37,42,58].

Непрямая реакция дегрануляции тучных клеток (тест Шварца) принципиально не отличается от теста Шелли, но как тест-объект тут используются не базофилы, а нормальные перитонеальные тучные клетки кролика. Тесты Шелли и Шварца являются устаревшими методами выявления антител класса IgE [36,58,61].

Непрямой метод выброса ионов калия из лейкоцитов используется для выявления антител в сыворотки крови. Лейкоциты здорового человека обрабатывают сывороткой больного с аллергией, и если в ней были антитела, то они связываются с лейкоцитами. Добавленный аллерген связывается с антителами и вызывает выброс ионов калия из лейкоцитов [36,43].

Иммуноферментный анализ (ИФА) включает использование антител, меченных ферментом. Сущность ИФА состоит в том, что при добавлении исследуемой сыворотки, содержащей IgE антитела к аллергену, связанной с полистироловой поверхностью микропланшет, образуется комплекс аллерген - антитело IgE. Количество связавшегося IgE, т.е. антител, определяют с помощью меченных ферментом антител против IgE. Метод ИФА выявляет только "избыток" IgE свободных антител в сыворотке крови, но не определяет антитела, связавшиеся с базофилами и другими лейкоцитами. Поэтому отрицательный тест не гарантирует у больного "вооруженных" IgE базофилов и развитие аллергической реакции. Положительный тест на специфические IgE указывает на наличие аллергии [36,37,38,43].

Реакция аллергенспецифического повреждения гранулоцитов (РПГ) [36,37,43]. Гранулоциты больных с аллергией связывают антитела (класса G) и при добавлении соответствующего аллергена повреждается, вплоть до полного лизиса [15,36,37].

Реакция выброса миелопероксидазы из лейкоцитов под влиянием аллергена апробирована для диагностики различных видов аллергий [36,44].

Реакция агглютинации базируется на феномене склеивания клеток (частей), если добавить к ним специфические иммунные сыворотки.

· Реакция пассивной гемагглютинации для выявления антител к пенициллину была предложена после установления феномена агглютинации эритроцитов, для консервации которых используется пенициллин;

· Реакция определения аллергии к тетрациклину основывается на агглютинации эритроцитов 0(I) группы в случае смешивания их с раствором тетрациклина и сыворотки больного;

· Реакция связывания комплемента используется для диагностики МА;

· Биофизический метод регистрации реакции антиген-антитело базируется на измерении чувствительности термистером МТ-54 микротермоопоровых систем, которые работают в режиме постоянного подогрева, и позволяют выявить сенсибилизирующее состояние к пенициллину, стрептомицину, норсульфазолу, витамину В12, аминазину, стероидных гормонов, гепарину [58,78].

Сенсибилизацию Т-клеток выявляют:

1. По выделению ими цитокинов в реакциях подавления миграции лейкоцитов [36,45], угнетения прилипаемости лейкоцитов;

2. По изменению Т- активного розеткообразования;

3. По усилению пролиферации Т-клеток под влиянием аллергенов- реакция бласттрансформации [36,37,43].

Новые возможности в плане оценки стимуляции лимфоцитов причинными аллергенами дает тест усиления экспрессии на них ИЛ-2 рецепторов. После добавления аллергена, в том числе лекарственного препарата, в случае сенсибилизации к нему лимфоцитов на них стимулируются рецепторы к ИЛ-2 уже через 6-18 часов [36,37,43].

Конные пробы (КП) - это диагностический метод выявления специфической сенсибилизации организма путем введения через кожу аллергена и оценки величины и характера развития отека или воспалительной реакции (рис. 1. 7) [52,55,58,61].

Противопоказаны:

1) При поражениях кожи и в острый период аллергического и любого другого средней тяжести или тяжелого заболевания, при легком течении заболевания вопрос решается индивидуально, с учетом возможных осложнений;

2) Во время беременности, кормления ребенка и первых 2-3 дней менструального цикла;

3) При отсутствии убедительного анамнеза и предварительного обследования, свидетельствующих об аллергическом характере заболевания.

Необходимо соблюдать последовательность постановки проб: от менее чувствительных, но и менее опасных (аппликационные, прик-тест, скарификационные) к более чувствительным, но и более опасным (внутрикожные). Всегда обязательна параллельная постановка контрольных проб с растворителем препарата (физиологический раствор) или плацебо, с которым сравнивают реакцию [23,36,38].

Рис.1. 7. Кожные пробы

Аппликационные КП используют при кожных аллергических заболеваниях на участках кожи, которые не повреждены. Аллергенами в большинстве случаев являются различные химические вещества, в т.ч. лекарственные средства. Используют в чистом виде или в растворе с определенной концентрацией, которая не вызывает раздражение кожи у здоровых людей. Обычно берут кусок марли размером в 1 см и смачивают его раствором аллергена, который накладывают на кожу предплечья, живота или спины. Потом покрывают целлофаном и фиксируют лейкопластырем. Результаты оценивают через 20 мин и 1-2 сутки. Аппликационные пробы позволяю выявить сенсибилизацию к ЛС для местного применения. В диагностики аллергии к препаратам для системного применения аппликационные пробы не используют.

Прик-тест (метод укола) используют одноразовые иглы, ими наносят легкие уколы (на один миллиметр в глубину). В этом случае кровеносные сосуды не задеваются, т.е. метод является бескровным. Через некоторое время возможно развитие небольшого отека и покраснения кожи, что предполагает аллергию на соответствующее вещество.

Скарификационные КП (метод царапины) используют для определения аллергической реакции реагинового типа (при поллинозах, аллергическом рините, отеку Квинке, крапивнице).

Внутрикожные пробы являются более чувствительными, чем скарификационные. Их используют для выявления сенсибилизации к аллергенам бактериального и грибкового происхождения, а так же для определения степени чувствительности к аллергенам неинфекционной природы.

Реакция Прауснитца-Кюстнера – реакция пассивной сенсибилизации кожи. Ее используют для диагностики реагинового типа аллергических реакций, а так же для определения свойств реагинов и определения их типа. Принцип реакции состоит в том, что здоровому реципиенту вводят внутрикожно сыворотку крови от больного с последующим введением в эти места исследуемых аллергенов. При наличие в сыворотки крови соответствующих антител у реципиента развивается кожная реакция немедленного типа [52,55,58,61].

Провокационные пробы позволяют установить связь между использованием препарата и возникновением аллергической реакции. Их используют в случае расхождения данных анамнеза и результатов кожного тестирования. В зависимости от вида аллергена и способа его введения в организм различают следующие провокационные тесты (ПТ): конъюнктивальный, назальный, ингаляционный, подъязычный, холодовой, лейкопенический, тромбоцитопенический, элиминационный [51,58]. Но через высокий риск тяжелых аллергических реакций эти пробы используют очень редко. Пробы проводят постепенно увеличивая дозу аллергена [36,58].

Полоскательный тест по А.Д. Адо (тест торможения миграции лейкоцитов) заключается в том, что при сенсибилизации к аллергену ополаскивание рта слабым раствором этого аллергена вызывает торможение естественной миграции нейтрофилов на поверхность слизистой оболочки рта.

Сублингвальная проба используется для диагностики ЛА, особенно в случаях, когда невозможно поставить кожные пробы. Под язык больного кладут 1/4 или 1/8 таблетки препарата или терапевтической дозы растворенного препарата, нанесенного на кусочек сахара. При положительной пробе через 5-25 мин могут возникнуть отек губ, языка, зуд кожи, жжение, саливация и другие симптомы аллергии. Необходимо удалить остатки аллергена, промыть полость рта водой, принять антигистаминные препараты.

Лейкопенический тест- снижение количества лейкоцитов через 30 мин после орального приема минимальной дозы препарата. Исходный уровень лейкоцитов определяют до пробы [36].

Элиминационный тест – способ этиологической диагностики аллергической реакции, который базируется на исчезновении или ослаблении этой реакции после прекращения контакта больного с аллергеном. Элиминационный тест используется в диагностики пищевой и (реже) ЛА [58].

1.2.6 Подходы к лечению и профилактики ЛА

Устранение возникших аллергических реакций требует индивидуального подхода. Наиболее эффективным способом лечения МА является отмена препарата, который вызвал аллергическую реакцию. Как правило, необходимо отменить все ранее применявшиеся препараты, так как и в случаях кажущейся очевидности причины – реакция на непосредственно введенный препарат – возможно, что она являлась следствием ранее принятого внутрь препарата или введенного несколько дней назад. Поэтому оставляют только препараты, необходимые по жизненным показаниям (инсулин - больному диабетом и т.д.) [9,19,20,36,50,58].

Лечение МА с клиническими проявлениями аллергических реакций 1-го типа (анафилактический шок, явления аллергического ринита, крапивницы) проводят согласно протоколам оказания медицинской помощи при этих заболевания (приказ МЗУ №432 от 03.07.2006 года).

Лечение МА с клиническими проявлениями аллергических реакций 2-го типа, что имеет течение, преимущественно, в виде гемопатий (гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения), проводят после консультации врача-гематолога, согласно протоколам лечения этих заболеваний.

Лечение МА с клиническими проявлениями аллергических реакций 3-го типа (сывороточная болезнь, экзема, поражения ЦИК внутренних органов, артюсоподобные реакции, васкулиты) проводят согласно протоколам лечения этих заболеваний, с введением системных ГКС, ингибиторов протеаз, по необходимости - плазмофереза и др.

Лечение МА с клиническими проявлениями аллергических реакций 4-го типа (контактный дерматит, фотоаллергический дерматит и др.) требует рекомендации дерматолога и лечение преимущественно с помощью ГКС в виде мазей и гелей.

Лечение ОТАР также осуществляются согласно протоколу №432 от 03.07.2006 года [50].

Неотложная терапия острых и тяжелых проявлений (анафилактический шок) МА включает следующие мероприятия:

· Прекращение дальнейшего поступления в организм больного аллергена:

1) наложение жгута выше места инъекции на 25 мин (каждые 10 мин. необходимо ослаблять жгут на 1-2 мин);

2) приложить к месту инъекции лед или грелку с холодной водой на 15 мин;

3) обколоть место раствором адреналина 0,1% - 0,3-0,5 мл с 4-5 мл физиологического раствора;

4) при пероральном поступлении аллергена в организм необходимо попробовать его удалить или связать (промывание желудка, введение сорбента), в дальнейшем назначить слабительные и очистительные клизмы.

· Мероприятия, что направлены на восстановление острых нарушений функции кровообращения и дыхания:

1) подкожно вводить 0,1% раствор адреналина в дозе 0,1-0,5 мл (при необходимости повторить введение через 20-40 мин. под контролем уровня АД);

2) при нестабильной гемодинамики, с непосредственной угрозой для жизни, возможно внутривенное введение адреналина. При этом 1 мл 0,1% раствора адреналина растворяется в 100 мл изотонического раствора натрия хлорида и вводится с начальной скоростью 1 мкг/мин. (1мл в мин.) При необходимости, скорость введения может быть увеличена до 2-10 мкг/мин. Внутривенное введение адреналина проводится под контролем АД [49,50].

· Симптоматическая терапия:

1) коррекция артериальной гипотонии и пополнения объема циркулирующей крови (ОЦК) проводят с помощью переливания солевых и коллоидных растворов;

2) использование вазопрессорных аминов (допамин 400 мг на 500 мл 5% глюкозы, норадреналина 0,2-2 мл на 500 мл 5% раствора глюкозы, доза титруется до достижения уровня АД 90 мм рт.ст.) возможно только после пополнения ОЦК;

3) при развитии бронхоспазма для его устранения показаны ингаляции β2-агонистами короткого действия;

4) при брадикардии возможно введение атропина в дозе 0,3-0,5 мг подкожно (при необходимости введение повторяют каждые 10 мин.);

5) при наличии цианоза, диспноэ, сухих хрипов показана также терапия кислородом [15,33,58].

· Противоаллергическая терапия:

При легких острых проявлениях аллергии (например, локализованная крапивница, дерматит) проводиться мототерапия антигистаминными препаратам I поколения (димедрол, пипольфен, супрастин, тавегил и др.), которые следует вводить с учетом их переносимости в прошлом и предпочтительнее парентерально (например, внутримышечно), с тем, чтобы быстрее получить и оценить эффект. При их предыдущем применении лучше использовать антигистаминные препараты второго и третьего покаления: цетиризин, лоратадин (кларитин), кестин, телфаст, эриус и др.

Если после этих мероприятий симптомы аллергии не исчезают, а даже имеют тенденцию к распространению, показано парентеральное введение ГКС в средних дозах (60 мг преднизолона, 4-6 мг дексаметазона, дексазона), а при необходимости и в больших дозах (90-150 мг преднизолона, 8 мг дексаметазона внутримышечно или внутривенно капельно на физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы). Следует помнить, что единственным средством, позволяющим остановить аллергическую реакцию, на сегодняшний день являются ГКС. Поэтому применять их следует как можно раньше, чтобы предупредить генерализацию аллергии [23,36,37,58].

Основой терапии тяжелых проявлениях аллергии (синдром Лайелла и др.) являются высокие дозы ГКС (100-200 мг преднизолона, суточная доза до 2000 мг). Инъекции их не реже, чем через 4-6 ч. Лечение дополнительно включает дезинтоксикацию (инфузионную терапию, плазмоферез, гемосорбцию), воспалнение гемодинамики, кислотно-щелочного равновесия, баланса электролитов. Кроме того, показано применение ингибиторов протеаз, кининов и комплемента. Используют аминокапроновую кислоту (ингибирует плазминоген, комплемент), контрикал (ингибирует калликреин и др.), по показанием гемостаза – гепарин (антикоагулянт, ингибитор комплемента).

Специфическая гипосенсибилизация или специфическая иммунотерапия (СИТ) заключается во введении в организм больного возрастающих доз аллергенов с целью снизить к ним чувствительность. СИТ обеспечивает появление блокирующих IgG-антител, связывающих аллергены, а также снижение уровня специфических IgE-антител. Применять СИТ лекарственными аллергенами обычно не рекомендуется [63].

У больных с ЛА нередко бывает пищевая аллергия. Поэтому им необходима основная гипоаллергическая диета, в которой ограничиваются углеводороды и исключаются все продукты крайних вкусовых ощущений (соленое, кислое, горькое, сладкое), а так же копчености и специи и др. Показано обильное питье воды и чая, но не сложных окрашенных напитков (аллергия к красителям) [23,36,37].

Профилактика МА заключается в мероприятиях общего и индивидуального порядка.

Мероприятия общего порядка включают борьбу с полипрагмазией, изменение порядка работы аптечных учреждений, повышение качества ЛС, что выпускаются или продается, настройка в учреждениях здравоохранения методов раннего выявления и профилактики МА, тщательный учет таких случаев, запрет использования ЛС в качестве консервантов, проведения разъяснительной работы среди населения. К ним также можно отнести улучшение подготовки врачей по вопросу МА, изменение порядка назначения ЛС в амбулаторных и стационарных учреждениях, тщательное обследование больных перед проведением фармакотерапии и др.

Индивидуальные мероприятия профилактики ЛА должны осуществляться непосредственно лицами, которые принимают ЛС. Больные должны понимать все опасность ЛС и придерживаться определенных мероприятий предотвращения осложнений фармакотерапии. В этом им должны помогать медработники [49,50].

· Подводя итог вышесказанному, следует отметить, что побочное действие лекарств, на сегодняшний день, по отрицательному эффекту сопоставима с лечебными возможностями ЛС [50].

· ЛА – это "болезнь в болезни", подчас более опасная, нежели основная патология. Опасность заключается в том, что она способствует непереносимости других препаратов, развитию пищевой аллергии, затрудняет течение основного заболевания, усиливает интенсивность повреждений больного органа [63].

· ЛА на нынешнем научном уровне невозможно вылечить, но можно предвидеть значительную часть ее случаев, предупредить или своевременно выявить эти осложнения [50].

· Медицинские учреждения любого уровня должны иметь адекватные возможности для предупреждения и раннего выявления МА, а медицинские работники сурово придерживаться протоколов оказания медицинской помощи больным с различными заболеваниями и выполнять алгоритм раннего выявления МА [50].

· Следует улучшить регистрацию, статистику и отчетность касающуюся возникновения ПД ЛС. В каждом отдельном случае необходимо не скрывать подобные случаи, а анализировать и устранять их причины [50].

2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Первичный анализ сообщений о случаях ПД лекарственных препаратов различных фармакологических групп (форма № 137/0 (первичная учетная документация, утвержденная приказом МЗ Украины № 898 от 27.12.2006 г.) статистической медицинской отчетности МЗ Украины), которые поступили от врачей лечебно-профилактических учреждений города Луганска и Луганской области за 2004-2008 года, проводился в соответствии с Законом Украины "О лекарственных средствах" от 04.04.1996 г.; согласно приказа МЗ Украины № 898 "Об утверждении Порядка осуществления надзора за побочными реакциями лекарственных средств, разрешенных к медицинскому применению" от 27.12.2006 г., № 347 "Об утверждении инструкции об осуществлении надзора за побочными реакциями (побочными действиями) лекарственных средств" от 19.12.2000 г., № 51 "Об организации представления информации о побочном действии лекарственных средств" от 08.02.2001 г. и др.

Всего было проанализировано 1728 сообщений о случаях ПД ЛС, зарегистрированных в лечебно-профилактических учреждениях, г. Луганска и Луганской области из которых было отобрано для дальнейшего изучения 973 сообщений о случаях ЛА.

Исследование и анализ 973 сообщений о случаях ЛА производилось с учетом основных разделов, представленных в карте-сообщении (форма №137/0):

· Информация о пациенте (возраст, пол, клинический диагноз);

· Информация о ПР ( вид ПР, начало ПР, исход ПР, длительность терапии до начала ПР);

· Информация о подозреваемом ЛС (действующее вещество, фармакологическая группа, лекарственная форма, производитель);

· Способы коррекции ПР и др.

Результаты анализа данных, полученных из первичной учетной документации (форма 137/0), были обобщены и проанализированы. На основании полученных данных для большей наглядности и показательности были построены диаграммы.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялось с помощью пакета компьютерных программ Microsoft Excel.

3. АНАЛИЗ СЛУЧАЕВ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ АЛЛЕРГИИ ПО ДАННЫМ МОНИТОРИНГА ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС В ЛУГАНСКОЙ ОБЛАСТИ ЗА 2004-2008 гг.

Как уже было отмечено в обзоре литературы, наряду с ростом числа ЛС, используемых для лечения различных заболеваний, увеличивается вероятность возникновения, в том числе и нежелательных реакций. Среди таких нежелательных реакций значительный удельный вес занимает ЛА, как проявление побочного действия фармакотерапии. Из всех нежелательных эффектов фармакотерапии около 56% составляют аллергические реакции. Именно поэтому необходим постоянный контроль за безопасностью, эффективностью, а также обоснованностью назначения ЛС. В мире создана и постоянно работает система фармакологического надзора, деятельность которой закрепляется соответствующими документами ВОЗ, ЕС и Национальными законодательными актами.

В Украине отдел Фармакологического надзора Государственного фармакологического Центра Министерства Здравоохранения Украины проводит организационно-методическую и просветительскую работу в становлении системы фармакологического надзора в Украине, руководствуясь соответствующими приказами МЗ Украины, требованиями Директивы ЕС 2001/83/ЕС и Постановлением Совета Европейского Экономического сообщества 2309/93 по вопросам фармакологического надзора, а также рекомендациями Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации ЛС для человека.

Таким образом, сбор информации о ПР ЛС является каждодневной обязанностью системы фармакологического надзора, что дает возможность своевременно зафиксировать возникновение ПР, отрегулировать сложившуюся неблагоприятную ситуацию в связи с возникновением ПД, а так же защитить потребителя от тяжелых последствий применения лекарственных препаратов. Именно поэтому данный фрагмент работы был посвящен анализу сообщений о ПР ЛС, особенно случаях ЛА, зарегистрированной в лечебно-профилактических учреждениях г. Луганска и Луганской области за 2004-2008 годы.

3.1 Анализ частоты возникновения ЛА по Луганску и Луганской области

В процессе проведения исследования были проанализированы сообщения о ПР на ЛС (форма 137/0), поступивших от врачей лечебно-профилактических учреждений г. Луганска и Луганской области в региональное отделение ГФЦ Украины по Луганской области на протяжении 2004-2008 годов. Полученные данные представлены в таблице 3.1.

Таблица 3.1 Удельный вес ЛА среди побочных реакций ЛС, зарегистрированных в лечебно-профилактических учреждениях г. Луганска и Луганской области за 2004-2008 гг.

Согласно полученным данным, за последние 5 лет зафиксировано 1728 случаев ПР на ЛС. Как видно из диаграммы, в среднем 56% из них приходится на случаи ЛА. Немаловажно отметить, что в среднем такой удельный вес МА сохраняется уже на протяжении последних пяти лет, колеблясь в пределах 48-65%. Из таблицы видно, что наибольшее количество аллергических реакций, как ответной реакции организма на введения ЛС зарегистрировано в 2008 году (65%) и наименьшее (48%) в 2005 г.

Диаграмма 3.1. Доля ЛА среди всех случаев медикаментозно обусловленных заболеваний

В дальнейшем представилось интересным проследить зависимость частоты возникновения МА в различных возрастных группах. Анализ полученных данных (таблица 3.2), показал, что, у новорожденных и детей до 3-х лет частота возникновения МА в среднем составила 3,3 % (диаграмма 3.2). Это, по-видимому, связано с ограниченным использованием лекарственных препаратов в данной возрастной группе. При этом видна четкая тенденция к увеличению случаев аллергических реакций в данной возрастной группе с 2005 по 2008 гг. почти вдвое (с 2,7% до 5,3%), что не может не насторожить и врачей, и родителей. В возрастных группах от 4 до 6, от 7 до 10 и от 11 до 14 лет было зафиксировано 18 (1,9%), 12 (1,2%), 8 (0,8%) случаев ЛА, соответственно, т.е. имеет место снижение частоты случаев ЛА, это может быть обусловлено, в том числе относительно низкой заболеваемостью, как следствие достаточно хорошо сформированного иммунитета, опекой родителей, рациональным питанием и другими факторами. В следующей возрастной группе от 15 до 18 лет наблюдается небольшое увеличение числа случаев ЛА, что составило в среднем 2,7%. В данной возрастной категории случаи ЛА колеблются в пределах с 2% до 3,3%.

Таблица 3.2 Распределение случаев МА по возрастным группам пациентов

Диаграмма 3.2. Распределение случаев МА в различных возрастных группах

Как показал анализ, чаще всего ЛА встречается у пациентов от 19 до 40 и от 41 до 60 лет, и составляет 267 (27,6%) и 399 (41,2%) случаев ЛА, соответственно (диаграмма 3.2). Такое распределение вполне закономерно, т.к. среди работающих людей молодого и среднего возраста, чаще встречаются простудные, вирусные и др. заболевания различной этиологии. Часто наблюдается хроническое течение заболеваний, частые рецидивы и фармакологическая нагрузка изначально выше. Причем важно отметить широкое, порой бесконтрольное, применение антибиотиков, витаминов, адаптогенов, пищевых добавок в качестве самолечения. У лиц пожилого (от 61 до 75) и старческого (от 75 до 90) возраста наблюдается 165 (17%) и 42 (4,3%) случаев ЛА, соответственно. Возможно, уменьшение числа случаев ЛА по сравнению с предыдущими возрастными группами, возможно связано с выходом на пенсию, и отсутствие необходимого обращения к врачам, а значит и имеющие место ПР не всегда регистрируются, уменьшением численности данной группы.

В дальнейшем интересным было проследить частоту встречаемости ПР у лиц разного пола. Проанализировав таблицу 3.3 можно сделать вывод, что у женщин ЛА встречается значительно чаще, чем у мужчин. На диаграмме 3.3 приведено суммарное (за 5 лет) соотношение сообщений о случаях ЛА у мужчин (366 сообщения – 38%) и женщин (71 сообщение – 62%). Обращает на себя внимание, что у женщин аллергические реакции встречаются практически в 2 раза чаще, чем у мужчин. Этот факт можно объяснить в том числе тем, что женщины чаще принимают лекарственные препараты в виде самолечения, более ответственным отношением женщин к своему здоровью (более высокая комплаентность), так и с большим числом возможных показаний к их применению.

Таблица3.3 Распределение случаев ЛА в зависимости от пола

Диаграмма 3.3. Распределение случаев ЛА у лиц различного пола

Как известно, для того, чтобы предупредить любую ПР, в том числе ЛА, не обходимо знать на какие ЛС чаще всего развивается МА. Однако любое ЛС являясь ксенобиотиком может вызвать развитие сенсибилизации, поэтому исчерпывающий перечень таких ЛС, в принципе невозможен. Мы остановимся на основных, наиболее часто вызывающих развитие лекарственной аллергии, препаратах.

Как видно из таблицы 3.4, наиболее значимыми и требующими пристального внимания являются препараты таких фармакологических групп, как антибиотики, НПВС, витамины и др.

Таблица 3.4 Топ-20 лидеров групп лекарственных препаратов вызывающие ЛА за 2004-2008 гг.

Наибольшее число случаев ЛА было зафиксировано на антибактериальные ЛС-357 случаев, что составило 33,7%. Второе место по количеству случаев ЛА занимает НПВС-114 сообщений (11,7%). Это, по-видимому, в первую очередь связано с частотой применения ЛС данных групп. Такой ситуации с антипиретиками-анальгетиками способствовало отнесение этой группы ЛС к группе безрецептурных препаратов, что дает больному уверенность в их полной безопасности. Назойливая реклама подталкивает пациентов принимать аспирин, анальгин или парацетамол без объективных показаний к применению. Между тем, организм сенсибилизируется, пока не произойдет сбой. Кроме того, в эту группу входит большое количество комбинированных препаратов, которые в большей степени индуцируют развитие ЛА, чем монопрепараты. Третье место в анализируемом списке занимают витамины, на которые зафиксировано 61 случай ЛА (6,3%). ЛС влияющие на метаболизм занимают четвертое место-39 случаев (4%). Наиболее вероятная причина, такого положения дел обширность данной группы, в которую входят большое количество препаратов различных фармакологических групп и широкий спектр показаний к их назначению. Частота ПР на ИАПФ и спазмолитики по 2,9 %. ИАПФ способны вызывать как аллергические, так и псевдоаллергические реакции как результат нарушения метаболизма кининов. Спазмолитики популярны среди населения и отпускаются без рецепта, часто используются в качестве самолечения. Плазмозаменители, ферменты и гормоны вызывают аллергические реакции в 2,4% случаев. Ферменты и гормоны являясь белками способны вызывать широкий спектр аллергических реакций. 2% аллергических реакций вызывают местные анестетики и рентгенконтрастные вещества. Особенностью данных препаратов является способность вызывать псевдоаллергические реакции. Препараты железа, сульфаниламиды, блокаторы кальциевых каналов, противовирусные препараты, психотропные ЛС и β-адреноблокаторы вызвали аллергические реакции в пределах 1-1,7% случав. Тем не менее полученные данные отнюдь не позволяют говорить о степени безопасности той или иной группы лекарственных средств. Подобное распределение частоты ЛА в значительной степени зависит от частоты назначения и применения данных групп ЛС в медицинской практике.

Диаграмма 3.5. Доля антибиотиков в структуре ПД ЛС

Как уже было отмечено, среди ЛС, которые являются причиной аллергической реакции, уверенно лидируют антибиотики 33.7%. Диаграмме 3.5 наглядно демонстрируется это соотношение.

Развитию повышенной чувствительности к антибиотикам способствует широкое, порой бесконтрольное, "на всякий случай" назначение этих ЛС. Если сравнить количество случаев ЛА на антибактериальные препараты, зафиксированных в 2004 году с количеством случаев в 2008 году, то можно сделать вывод, что частота применения и аллергизация населения к антибиотикам увеличилась в среднем на 30% по сравнению с 2004 годом (диаграмма 3.6).

Диаграмма 3.6. Динамика изменения частоты случаев ЛА на антибактериальные препараты в 2004-2008 гг.

Диаграмма 3.7. Антибактериальные средства вызвавшие МА

Таблица 3.7 Антибактериальные средства топ-лидеры по частоте регистрации ЛА

Из таблицы 3.7 и диаграммы 3.7 следует, что наибольшее число случаев ЛА связано с приемом цефалоспоринов – 115 случаев (32,2%), второе место занимают пенициллины – 93 сообщения (26,1%). Это обусловлено в первую очередь широким применением этих антибактериальных средств. Препараты обладают широким спектром действия, высокой бактерицидностью, малотоксичны и экономически доступны, поэтому пользуются большой популярностью среди врачей. В настоящее время чаще назначаются цефалоспорины из-за относительно большой по сравнению с пенициллинами резистентность по отношению к бета-лактамазам. Фторхинолоны вызвали 15,7% случаев ЛА. Они не так часто назначаются пациентам по сравнению с цефалоспоринами и пенициллинами. Являясь более токсичными, относясь к препаратам второго ряда (активны в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов). Макролиды, аминогликозиды, антипротозойные, пртивогрибковые , тетрациклины вызывают в среднем 5,6-1,9% случаев ЛА. Левомицетин ввиду ограничения использования в медицинской практике, из-за большого числа побочных эффектов и высокой токсичности является причиной аллергических реакций в 1,4% случаев. Здесь важно еще раз подчеркнуть необходимость анализа полученных цифр в отношении объектов их продаж, т.к. абсолютные цифры могут искажать имеющую место "картину".

Из данных, представленных в таблице 3.8 и диаграмме 3.8, следует, что наибольшее число сообщений о возникновении ЛА на антибактериальные препараты связано с приемом цефтриаксона – 59 случаев (16,5%), аугментин (амоксициллин+ клавулановая кислота) – 19 случаев (5,3%), цефазолин – 14 случаев (4%), ампициллин и бисептол (сульфаметоксазол + триметоприм)- 12 случаев (3,4%).

Таблица 3.8Топ-5 наиболее потенциально опасных антибактериальных препаратов в плане возникновения ЛА

Диаграмма 3.8. Наиболее потенциально опасные антибактериальные препараты в плане возникновения ЛА

Это можно объяснить широкой популярностью, достаточно высокой эффективностью (все препараты широкого спектра, действуют бактерицидно), относительно приемлемой стоимостью, и, как следствием, большими объемами продаж. Однако не только антибактериальные ЛС вызывают ЛА. Было установлено, что из других групп ЛС наиболее часто ЛА вызвали реополиглюкин, пиридоксин и аскорбиновую кислоту было зарегистрировано по 13 случаев ЛА, комплексные витамины – 12 случаев, но-шпа, спазмолгон и пирацетам – по 11 случаев, амброксол и цианокобаламин – по 10 случаев, трентал – 9 случаев. Скорей всего, это связано с широкими показаниями к применению данных ЛС и частым назначениях врачами различных специальностей.

Таблица 3.9Препараты-лидеры, при приеме которых былазарегистрирована ЛА

Диаграмма 3.9. Препараты-лидеры, при приеме которых былазарегистрирована ЛА

Для врача любой специальности весьма важно знать какие ПР встречаются чаще в клинической практике. Именно поэтому в дальнейшем нами представилось интересным проанализировать клинические проявления аллергических реакций на ЛС. Из таблицы 3.10 и диаграммы 3.10 видно, что наиболее часто имели место аллергозы проявляющиеся кожными симптомами, что составляет 781 случай (79%), явлениями отека Квинке – 68 случая (7%), анафилактическим шоком и респираторными (бронхоспазм, удушье, аллергический ринит, насморк, конъюнктивит) проявлениями – по 44 случая (5%), явления гипертермии были отмечены в 36 случаях (4%) из 973 выявленных.

Поражения кожи проявлялись выраженным полиморфизмом (уртикальными и пустулезными высыпаниями, экземой и дерматитом, эритематозными и геморрагическими элементами, подкожными узелками, узловатой эритемой и др.).

Таблица 3.10Клинические проявления ЛА

Диаграмма 3.10. Клинические проявления ЛА

Следует отметить, что данное деление весьма условно, т.к. отек Квинке часто сочетается с крапивницей; проявления анафилактического шока с кожными высыпаниями и нарушениями дыхания (бронхоспазм, отдышка, удушье); респираторные явления в 50% случаях возникают наряду с кожными проявлениями; симптомы гипертермии никогда не возникают без каких-либо других проявлений аллергии.Как известно медикаментозный анафилактический шок является едва ли не самой грозной фopмой аллергии у человека т.к. высока вероятность смертельного исхода. В таблице 3.11 представленны препараты-лидеры по частоте возникновения анафилактического шока.

Таблица 3.11Препараты-лидеры по частоте возникновения анафилактического шока

На диаграмме 3.11 наглядно продемонстрировано, что наибольшее количество случаев анафилактического шока было зафиксировано на цефтриаксон 23%, это еще раз подтверждает факт, что цефтриаксон является препаратом-лидером по частоте возникновения ЛА (59 случаев из 973). На лидокаин зарегистрировано 6 случаев медикаментозного анафилактического шока, что в среднем составляет 14% и подтверждает мнение о необходимости проведения проб на чувствительность к ЛС данной группы. На реополиглюкин приходится 5 случаев (11%) анафилактического шока. Возможной одной из причин такого положения дел являются широкие показания к применению реополигюкина (для улучшения капиллярного кровотока, при шоковых состояниях, для улучшения артериального и венозного кровообращения, дезинтоксикации при ожогах, перитоните и др).

Диаграмма 3.11. Наиболее потенциально опасные препараты в плане возникновения анафилактического шока

Интересные данные получены при изучении соотношения количества случаев ЛА на препараты, применяемых в качестве монофармакотерапии и комбинированной терапии ЛС.

Как видно из таблицы 3.12 и диаграммы 3.12, в подавляющем большинстве случаев ЛА возникала при комбинированной фармакотерапии, что вполне вероятно и приводит к аллергизации населения в целом.

Таблица 3.12 Соотношение случаев ЛА на препараты при комбинированной и монофармокотерапии

Диаграмма 3.12. Соотношение случаев ЛА на препараты при комбинированной и монофармокотерапии

Важным аспектом, характеризующим безопасность препарата, является быстрота появления ЛА от момента начала лечения. В таблице 3.13 и диаграмме 3.13 представлено распределение случаев ЛА в зависимости от длительности терапии ЛС до начала появления признаков ЛА.

Таблица № 3.13 Длительность терапии ЛС до начала ЛА

Согласно полученным данным, наиболее часто ЛА развивается при первом введении ЛС и в первые сутки лечения. Из этого можно констатировать высокую сенсибилизацию населения к большому числу лекарственных препаратов (в большинстве случаев лекарственная аллергия развивается через 7-10 дней после начала лечения), с другой стороны указывает на необходимость пристального и внимательного отношения к больным, особенно в первые сутки лечения.

Диаграмма 3.13. Длительность терапии ЛС до начала ЛА

Одним из важнейших разделов формы 137/0, который позволяет оценить подходы к фармакотерапии возникшего патологического состояния является раздел о способах коррекции возникших ПР. Согласно полученным данным, представленным в таблице 3.14 и диаграмме 3.14, отмена подозреваемого ЛС была зафиксирована в 956 случаях (98%) приводила к устранению ПР. Лишь в 17 случаях (2%) отмена препарата не устраняла ПР ЛС.

Таблица № 3.14 Отмена ЛС, являющихся причиной ЛА

Диаграмма 3.14. Соотношение случаев отмены ПЛС

При этом медикаментозная коррекция ЛА проводилась, как видно из таблицы 3.15 в 737 случаях (76%) и только 24% случаев ЛА купировались простой отменой препарата.

Таблица № 3.15Назначение дополнительной фармакотерапии

На диаграмме 3.15 представлено суммарное (за 5 лет) соотношение случаев ЛА, которые купировались с помощью медикаментозной терапии и только путем отмены препарата. Необходимо подчеркнуть, что 76% случаев пациенты, у которых возникла ЛА, нуждались в лекарственной терапии. При этом важно помнить, что вовремя не предоставленная помощь может стоить жизни человеку.

Диаграмма 3.15. Соотношение методов коррекции ЛА

Важной информацией, отражающей степень тяжести возникшей ЛА, являются сведения об исходе ЛА, которые представлены в таблице 3.16 и диаграмме 3.16. Установлено, что выздоровление без последствий было отмечено в среднем в 97,5% случаев. ЛА вызвавшая серьезные последствия составила в среднем 2% и стала причиной летальности – 1% случаев. Полученные результаты позволили установить, что в большинстве случаев ЛА заканчивалась благополучно для больных, т.е. выздоровлением без последствий.

Таблица № 3.16Исходы ЛА

Диаграмма 3.16. Соотношение исходов аллергических реакций на введение ЛС

Как уже говорилось выше, 3% аллергических реакций имеют неблагоприятный исход, при этом 1% - со смертельным исходом. Однако эту цифру необходимо оценить с другой точки зрения. Все эти случаи летального исхода являются последствиями анафилактического шока. Если же анализировать исходы анафилактического шока (диаграмма 3.17), то выздоровление без последствий наблюдалось в 48% случаев, выздоровление с последствиями – в 36% случаев и 16% последствиями анафилактического шока был летальный исход.

Диаграмма 3.17. Соотношение исходов анафилактического шока на ЛС

Еще одним следствием, отражающим степень тяжести ЛА, является продление госпитализации пациента. Вследствие ЛА, как видно из таблицы 3.18 и диаграммы 3.17 продление госпитализации отмечено в 143 случаях.

Таблица № 3.18Соотношение случаев продления госпитализации при ЛА

Диаграмма 3.18. Соотношение случаев продления госпитализации при ЛА

Интересным было проследить, на ЛС каких производителей чаще всего возникают ПР. Как видно из таблицы 3.19 и диаграммы 3.19, количество случаев аллергических реакций на лекарственные препараты украинского производства составило 509 сообщений (52%), а иностранного – 464 случая (48%).Известно, что, как правило, ЛС иностранного производства стоят на порядок выше отечественных и следовательно, препараты отечественного производства более доступны с экономической точки зрения.

Таблица № 3.19 Соотношение случаев ЛА на препараты в зависимости от страны производителя

Диаграмма 3.19. Соотношение случаев ЛА на препараты в зависимости от страны производителя

Таким образом, определяя стратегию медикаментозного лечения необходимо в каждом конкретном случае оценить возможное соотношение пользы и риска от приема того или иного препарата, учитывая все критерии эффективности и безопасности их применения, сокращать до рационального минимума число медикаментов применяемых больным. Можно предвидеть значительную часть случаев ЛА и предотвратить ее. В каждом конкретном случае необходимо не скрывать подобные случаи, а анализировать и предотвращать их причины. Мы надеемся, что все полученные в процессе данной работы результаты и выводы будут полезны как практикующим врачам, так и провизорам и позволят им более обдуманно, рационально, и ответственно подходить к каждому конкретному случаю назначения ЛС пациентам.

Выводы

1. В ходе мониторинга ПР на ЛС по Луганской области за период с 2004 по 2008 гг. было выявлено 973 случая ЛА, в лечебно-профилактических учреждениях г. Луганска и Луганской области, что составило 56% от общего количества случаев медикаментозно обусловленных заболеваний.

2. Зафиксированные аллергозы проявлялись в виде кожных симптомов (79%), явлениями отека Квинке (7%), анафилактическим шоком (5%), респираторными (бронхоспазм, удушье, аллергический ринит, насморк, конъюнктивит) проявлениями (5%) и явлениями гипертермии (4%).

3. Наибольшее количество случаев ЛА встречается у пациентов от 40 до 60 лет (41,2%), у лиц женского пола (62%) после первого введения препарата (12 %), либо в первые сутки лечения (52 %).

4. Наиболее потенциально опасными в плане возникновения медикаментозной аллергии являются антибактериальные средства (33,7 %), особенно пенициллинового и цефалоспоринового ряда – 26,1% и 32,2%, соответственно.

5. Препаратами-лидерами по возникновению анафилактических реакций являются: цефтриаксон (23%), лидокаин (14%) и реополиглюкин (11%).В 97% случаев отмена препарата приводила к выздоровлению без последствий, в 2% - это выздоровление с последствиями и 1% - смертельный исход.Согласно существующей нормативной документации (приказ №432 МЗ Украины) предусматривается проведение проб на чувствительность к ЛС. А именно, определение чувствительности к антибиотикам, вводимым парентерально и местным анестетикам должно проводиться при каждом назначении ЛС этих групп. Для всех остальных ЛС, пробы на чувствительность проводятся если пациент относится к группе риска по медикаментозной аллергии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Адо А.Д. О механизмах лекарственной аллергии. – М.: Медицина, 1970. – 240 с.

2. Адо В. А., Горячкина Л.А., Владимиров В.В. Лекарственная аллергия.- БМЭ, изд. 3-е.- Т. 12.- С. 501-505.

3. Антоньев А. А., Шеварова В.Н. К вопросу о взаимоотношении многоформной экссудативной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза //Вестн. дерматол. – 1981. - №7.- с. 29-30.

4. Баиловский А. Я. О статье Каламкаряна А. А. за1980 год № 3 о мультиформной экссудативной эритеме, синдроме Стивенса-Джонсона синдроме Лайелла. // Вестн. дерматол. – 1980. - № 11.- с. 29-31.

5. Балаболкин И.И., Джураев М.Н., Павловская Л.В. и др. Лекарственная аллергия у детей.- Душанбе, 1993, 160с.

6. Белорезов Е.С. Побочные эффекты лекарственной терапии.- Алма-Ата: Наука, 1989.-92с.

7. Беляев А. В.// Основные механизмы возникновения, клиника и терапия лекарственных анафилактических и анафилактоидных реакций// Провизор - 1999 - №15.

8. Васильев Н. В., Волянский Ю. Л., Адо В. А. и др. Многоликая аллергия // Провизор.— 1998 — № 8.— С. 53–55.

9. Веркин А.Л., Дазыкина А.В., Турлубеков К.К.// Леч. врач.- 2005, -№3. -С. 61-64.

10. Викторов А.П.//Контроль за безопасностью лекарств при их медицинском применении //Провизор - 2007,-№24.

11. Герасимова М. М. Лекарственная аллергия и поражение нервной системы // Оригінальні дослідження. – 1998. – с. 48-51.

12. Герасимова М. М. Патология нервной системы при аллергических васкулитах. – Н. Новгород: Лениздат. Новгор. Отд-ние, 1992. – 174 с.

13. Герасимова М. М. Церебральные васкулиты и аллергия // 7-й Всерос. Съезд неврологов. – М., 1995. – 197 с.

14. Горячкина Л.А., Барышникова Г.А., Тихомирова С.В. и др. Лекарственная аллергия и перекрестные аллергические свойства препаратов, справочник. М.1998,74 с.

15. Догоспитальная помощь при острых аллергических заболеваниях: Метод. рекоменд. для врачей скорой мед. помощи, терапевтов, педиатров и аллергологов.// Неотложная терапия. – 2001.- №2.- с. 17-33.

16. Драник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология.- М.: ООО "Медицинское информ. агентство", 2003.- 392 с.

17. Зупанец И. А.,Бездетко Н. В., Семенов А. Н. Национальный фармацевтический университет // Фармацевтическая опека: лечение симптомов аллергии // Провизор – 2002 - № 23.

18. Кочергин Н.Г., Швецов О.Л.// Тер. архив.- 2005.- Т. 77, №1.- С. 80-81.

19. Клиническая аллергология: Руковод. для практ. врачей // Под ред. Р.М. Хаитова. – М.: Медпресс-информ, 2002.- 623 с.

20. Клинические рекомендации + фармакологический справочник / Под ред. И.Н.Денисов, Ю.Л.Шевченко. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004.-1184 с.

21. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред. Г. Лагора, Т. Фишера, Д. Адельмана М, 2000.

22. Каламкарян А. А., Самсонов В. А. О многоформной экссудативной эритеме, синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе и их взаимоотношениях // Вестн. дерматол. – 1980. - № 3. - с. 36-

23. Клиническая аллергология и иммунология. Под ред. Йегера Л., Т.1- 3., 1990.

24. Клиническая иммунология и аллергология./Под ред. Л. Йегера: в 3-х томах.— М.: Мед., 1990.

25. Королев Ю. Ф. К вопросу о многоформной экссудативной эритеме, синдромах Стивенса-Джонсона и Лайелла и их взаимосвязь // Вестн. дерматол. – 1981. - № 8. - с. 44-46.

26. Кочергин Н. Г., Иванов О.Л. Кожный синдром лекарственной болезни// Терапевтический архив. – 2005 - №1 – с. 80-81.

27. Куцык Р. В., Зузук Б. М., Куровец Л. М. Лекарственные растения и перспективы антиаллергической терапии // Провизор.— 1998 — № 8.— С. 37–43.

28. Латышева Т. В., Гущин И. С., Порошина Ю. А.// Современные представления об острых токсико-аллергических реакциях на медикаменты и некоторые аспекты их лечения// Терапевтический архив. -1991- №10 – с. 25

29. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Аллергические реакции на местные анестетики и методы их диагностики.// Стоматолог.- 2005.-№12.- с. 43-48.

30. Лебензон С. С., Князева Г.П. Показатели клеточного иммунитета у больных синдромом Лайелла // Вестн. Дерматол. – 1981. - №6. – с. 55-57.

31. Леви Дж.Х. Анафилактические реакции при анестезии и интенсивной терапии: Пер. с англ.— М.: Медицина, 1990.— 176 с.

32. Лопатин А. С. Лекарственный анафилактический шок.— М.: Медицина, 1983.— 160 с.

33. Лусс Л.В.// Псевдоаллергия в клинике. В кн.: Аллергия и иммунология. Под ред. Т.В. Порядина, М. 1999, с. 152-166.

34. Моисеев В.С. // Провизор. – 1996. - №12. – с. 13-14.

35. Мурзич А.В., Голубев М.А., Кручинин А.Д. Лекарственная аллергия //Южно-Рос. мед. журн. — 1999. — № 2–3. — С. 18–22.

36. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д., Сергеев П.Д.// Иммунология, аллергология, инфектология.- 2003,- №3.-с.45-57.

37. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новиков П.Д. Лекарственная аллергия. - М.: Национальная академия микологии, 2001, 330с.

38. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. Мн.- 1991,- с.507.

39. Новиков П.Д., Новиков Д.К. Механизмы аллергии на лекарства-гаптены. Иммунопатология, аллергол., инфектол., 2000, 4: 48-64.

40. Новиков П.Д. Диагностика аллергии к пенициллинам иммуноферментным методом.//Иммунология, аллергология, инфектология. – 2004. - №3 – с. 42-43.

41. Новиков П.Д., Сергеев Ю.В., Новикова Н. Д. Аллергия к латексу// Иммунопатология, аллергол., инфектол., 2001, 1:51-64.

42. Новиков П.Д., Новиков Д.К., Сергеев Ю.В. Диагностика лекарственной аллергии. Иммунология, аллергол., инфектол. 2001, 1:51-64.

43. Новиков Д. К., Новиков В. И. // Оценка иммунного статуса. – Москва-Витебск – 1996 - 281 с.

44. Новиков П.Д., Новиков Н.Д. Диагностика аллергии в реакции выброса миелопероксидазы под влиянием аллергена. Иммунопатология, аллергол., инфектол. 2002, 1:63-68.

45. Новиков В.И., Новиков Д.К. Применение реакции подавления миграции лейкоцитов для изучения лекарственной аллергии. Сов. Медицина, 1975,- 8 –

46. Патофизиология / Под ред. В.Ю. Шанина.- С.Пб.: Элби-С. Пб., 2005.-

47. Паттерсон Р., Грэмер Л., Гринберг П. Аллергические болезни (диагностика и лечение).- М.: Геотар, 2000.- 734 с.

48. Паттерсон Р. и др. // Аллергические болезни. Диагностика и лечение.

49. Приказ МЗУ №432 от 03.07.2006 года "Об утверждении протоколов оказания медицинской помощи по специальности "Аллергология"".

50. Пухлик Б. // ВІСНИК фармакології та фармації.- 2007,-№7.- с. 13-18.

51. Пухлик Б.М. Алергічні захворювання: Навч. посіб.- Вінниця: Нова книга,

52. Пухлик Б.М., Заболотный Д.И.// Діагностика та лікування.- 2002.-№3.-с.

53. Пухлик Б. М., Бондарчук О. Б., Корицька І. В., Міхей Л. В., Єкімова І. І. Розповсюдженість алергічних захворювань: Аналіз літературних та власних даних.//Укр. пульмонологічн. журн.— 1993.— № 1.— С. 11-15.

54. Пыцкий В. И., Адрианова Н. В., Артомасова А. В. Аллергические заболевания.— М.: Медицина, 1991.— 377 с.

55. Пыцкий В. И., Адрианова Н.В., Артомосова А.В. Аллергические заболевания. – 3-е изд., перераб. и доп. – М.: Изд-во "Триада-Х", 1999. – 470

56. Реакции немедленного типа при анестезии: Пер. с англ./Под ред. Дж. Уоткинса, С. Дж. Леви.— М.: Медицина, 1991.— 152 с.

57. Регеда М.С., Щепанський Ф.Й., Поліянц І.В., Ковалишин О.А. Загальна алергологія: Довідник.- Львів: Сполом, 2006.- 70 с.

58. Свінціцький А.С.// КЛІНІЧНА ФАРМАЦІЯ.-2007.-Т.11,№3.- С12-21.

59. Семенкова Е. И. Системные васкулиты. – М.: Медицина, 1988. – 237 с.

60. Федорович С.В. Лекарственная аллергия у медицинских работников и рабочих завода медпрепаратов. Минск,- 1994,-с. 134.

61. Федоскова Т.Г., Ильина Н.И. // Русс. мед. журн. – 2005. – Т. 13, №15. – С.

62. Федосеев Г. Б., Хлопотова Г. П. Бронхиальная астма.— Л.: Мед., 1983.—

63. Чернушенко Е. // A posteriori на основании опыта.-2003,-№6.- с. 9-12.

64. Чернушенко Е.Ф. //Doctor.-2003.- №6.- с. 9-12.

65. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI). The Allergy Report: Science Based Findings on the Diagnosis & Treatment of Allergic Disorders, 1996-2001.

66. Alenius H., Kurup V., Kelly K. et al. Latex allergy: frequent occurrence of IgE antibodies to a cluster of 11 latex proteins in patients with spina bifida and histories of anaphylaxis // J. Lab. Clin. Med. – 1994 – 123 – 712 – 720.

67. Allergy: Principles and Practice./Ed. By E.Middleton Jr.: 2 Volumes.— St.Louis etc.: The C.V.Mosby Company, 1988.— P. 891-929.

68. Babu K.S., Saiv S.S.// Chest.-2000/-Vol. 118, №12.-Р. 1470-1476.

69. Boston Collaborative Drug Surveillance Program. Drug-induced anaphylaxis: a cooperat ive study. -JAMA- 1973 -vol. 224 -p. 613-615.

70. Borda I.T., Slone D., Jick H. Assessment of adverse reactions within a drug surveillance program. - JAMA - 1968 - vol. 205 -p. 645-647.

71. Bush W.H., Swanson D.P., Radiocontrast. Immunol. Allergy Clin. North Am. - 1995-vol. 15 -p. 597-612.

72. Bourrain J. L., Amblard P. Les photoallerigies. Rev. fr. Allergol. Et immuonol. Clin. 1997, 37, № 5: 661-667.

73. DuBuske L. M. et al. Диагностика латексной аллергии in vitro// Сб. трудов. Совремем. Проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии – М. – 1998 – с. 45-58.

74. De Swarte R.D., Drug allergy. In: Patterson R., Grammer L.C., Greenberger P.A., Zeiss C.R. Allergic Diseases Diagnosis and Management, 4th ed. Philadelphia, Pa^ JB Lippincott. -1993 -p. 396-551.

75. Ecolano F., Bisbe E., Castillo J. et al. Drug allergy in a population of surgical patients Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 1998 Dec 45 (10): 425-430.

76. Jager L., Merk H. Badania in vitro. W: Alergie lekowe.- Lublin: Czelej, 1997.- S. 176-184.

77. Kaplan A.P.Ed. Allergy- 1995.

78. Kowalski M.L.// Medycyna praktyczna.- 2002. -№2. – S. 57-65.

79. Masson P., Merot F. Contact allergy to D and C yellow 11 (quinoleic dye C14700). Allergologie 1995, 18, 10: 471-474.

80. Ongenae K., Matthieu L., Constandt L., Van Hecke E. Contact allergy to resorcinol monobenzoate.// Dermatology. 1998. – 196, - №4. – 480-411.

81. Osawa J., Kitamura K. et al. A probable role for vaccines containing thimerosal in thimerosal hypersensitivity// Contact Dermatitis – 1991 – Vol. 71. – 471-478.

82. Palosuo T. Latex allergens.//Rev. fr. Allergol. Et Immunol. Clin. 1997. – 37, - №8. – 1184-1187.

83. Saczonek A., Zdrodowska-Stefanow E. // Wiadomosci lekarskie.-2005.- T. LVIII, №5-6.- S. 324-330.

84. Siracusa A., Bragnami G., Fiordi C.//J. Allergy Clin. Immunol..-1993.- Vol. 92.-P. 677-682.

Литература - Другое (клиника, диагностика, лечение некоторых форм)

Современные лекарственные препараты растительного происхождения

Педиатрия

Аллергия и аллергические заболевания

Микробиология и иммунология

Ассортимент лекарственных средств для лечения аллергии

Фармакоэкономический анализ медикаментозного лечения больных с аллергическим ринитом и хронической крапивницей

Маркетинговые исследования витаминных препаратов

PR-сопровождение запуска безрецептурного препарата в аптечной сети

Совершенствование лекарств и новые фармацевтические технологии

Определение рационального метода лечения на основе истории болезни

Основы медицинских знаний и охрана здоровья детей

Общая нозология. Типовые патологические процессы

Аллергические заболевания как следствие загрязнения окружающей среды