Реферат: Половые гормоны

ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ.

Половые гормоны синтезируются в основном в половых железах женщин (яичники) и мужчин (семенники); некоторое количество гормонов образуется, кроме того, в плаценте и корковом веществе надпочечников. Следует отметить, что в мужских половых железах образуется небольшое количество женских гормонов, и наоборот. Это положение подтверждается исследованиями химической природы гормонов при некоторых патологических состояниях, когда отмечаются резкие сдвиги в соотношении синтеза мужских и женских половых гормонов.

По особенности механизмов взаимодействия клеток с гормонами последние могут быть разделны на 2 основных типа: 1 – включает стероидные и, отчасти, тиреоидные гормоны; 2-й – пептидные гормоны и катехоламины (Розен В. Б. ,1984). Гормоны первого типа относительно легко проникают внутрь клетки через плазматические мембраны и поэтому не требуют на первых этапах действия медиатора, для их действия типична глубокая и длительная перестройка клеточного метаболизма. Гормоны второго типа плохо проникают внутрь клеток, действуют на повехности и соответственно уже с самого начала требуют внутриклеточных медиаторов, опосредующих эти эффекты (к медиаторам относятся циклические АМФ, ГМФ, ПГ Са+ ), характерной стороной их действия явл. относительно быстрые эффекты, обусловленные активацией предшествующих, уже синтезированных ферментов и других белков. Не исключено, однако, что некоторые белковые гормоны, например, инсулин, могут частично проникать через плазматические мембраны в клетку и действовать внутриклеточно. Тем не менее приведенная классификация гормонов правомерна и общепринята.

Как указывает Розен В. Б. (1984), в соответствии с двумя типами гормонов выявлено и 2 типа гормональной рецепции: внутриклеточный и мембранный тип. В первом случае рецпторный аппарат локализован внутри клетки (в растворимой цитоплазмы- цитолизе- для стероидных гормонов), во втором случае- на плазматической мембране (на наружной ее поверхности). В первом случае рецепторный аппарат обуславливает на первых этапах работу самого гормона, во втором _ обеспечивает с самого начала образование посредника, кот. уже вторично может рецептироваться внутриклеточно.

Вне зависимости от клеточной локализации рецепторного аппарата он представлен особыми белками клетки, способными образовывать с гормонами специфические комплексы. Они называются клеточными рецепторами (циторецепторы) соответствующих гормонов. Рецепторные белки явл. периферическими представителями соответствующей эндокринной функции, обеспечивающими исходную чувствительность реагирующих клеток к гормону, т. е. возможность приема и реализации специфического гормональ ного сигнала.

Каждая группа гормонов специфически связывается со строго определенными белками-рецепторами. Выявлены отдельные рецепторы эстрогенов, прогестерона, андрогенов и т. д. Установлено, что образование гормонорецепторного комплекса явл. по времени первичным, относительно автономным актом избирательного взаимодействия гормора с клеткой. В случае стероидных гормонов этот процесс протекает в цитолизе, при пептидных гормонах и катехоламинах – в наружном слое ЦПМ, в случае тиреодных гормонов – в ядре. Однако во всех трех случаях он осуществляется независимо от уровней других клеточных функций – интенсивности энергообмена, синтеза РНК, белка и др.

Согласно принятой в настоящее время новой общей модели взаимодействия стероидных гормонов с клеткой, рецепторный цикл стероидных гормонов складывается из след. этапов:

1. Стероид, не связанный транспортными белками крови, способен относительно свободно проникать внутрь клетки-мишени и быстро связываться в ее цитолизе специфическими белками-рецепторами.

2. Образовавшийся гормон-рецепторный комплекс подвергается под действием температуры и ионной силы структурной трансформации и приобретает способность переходить в ядро.

3. Активированный комплекс входит в ядро.

4. В ядре он взаимодействует с некими акцепторными местами хроматина и благодаря этому индуцирует развитие специфических гормональных эффектов, модулируя процессы транскрипции.

5. Цикл рецепции завершается разрушением или вытеснением комплекса из хроматина посредством терминирующего механизма. Пул цитозольных рецепторов, по-видимому, пополняется за счет биосинтеза повторно, а также реактивации вышедших из ядер рецепторных молекул.

В основе представлений о рецепции белково-пептидных гормонов и катехоламинов положены данные об их действии на клетку с поверхности мембраны с помощью образования внутриклеточных посредников.

По данным Розена В. Б. (1984) для многих белково-пептидных гормонов и катехоламинов начальные этапы реализации их биологического действия охватывают главную часть метаболических сдвигов, обусловливающих проявление быстро развивающихся конечных физиологических эффектов гормона на клетки. Для стероидных и тиреодных гормонов наиболее характерны медленно развивающиеся физиологические эффекты, сопряженные с многоступенчатой индукцией синтеза макромолекул, блокируемый ингибиторами синтеза РНК и белка.Особенности протекания начальных, подготавливающих этапов действия гормонов этих классов зависят от типа реагирующей клетки, степени ее дифференцированности и химической природы гормона.

Ранние этапы реализации гормонального эффекта – это изменение уровней метаболических процессов, протекающих в клетке через 1-24 часа или более после начала взаимодействия ее с гормоном. Важнейшими считаются ранние гормональные эффекты, сопряженные с увеличением общего количества структурных и функциональных белков в клетке и обусловливающее увеличение ее массы и размеров. Этот морфогенный эффект характерен для многих гормонов.

Поздние этапы реализации гормонального эффекта – это процессы, наиболее отставленные во времени от момента введения гормонов и развивающиеся в клетках-мишенях после 24-48 часов от начала введения гормона. Наиболее ярко поздние события проявляются лишь при многократном введении гормональных веществ. Все поздние морфогенные процессы реализуются лишь в том случае, если подготавливающие их специфические начальные и ранние этапы действия гормонов достигают определенного уровня, а это может произойти лишь в присутствии гормонов в клетке на протяжении всех этапов их действия. Очевидно, процессы пролиферации клеток обусловлены не самими гормоно-рецепторными комплексами, а определенными рядами митогенных белков-посредников, синтез кот.,в свою очередь, контролируется комплексами гормонов с рецепторами в условиях длительного пребывания гормонов в клетках.

Таким образом, специфика каждой эндокринной функции складывается из совокупности ряда биохимических процессов, необходимых для ее полноценной физиологической реализации: путей биосинтеза гормона в железе, формирующих особенности его хим. структуры, механизмов регуляции биосинтеза и секреции гормона железой; связывания гормона транспортными белками плазмы крови; путей его периферического метаболизма; рецепции гормона клетками-мишенями и механизмов реализации его эффектов. Нарушение системы в любом ее звене может быть причиной возникновения патологического процесса неэндокринного профиля.

МУЖСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ.

В 1931 г. А. Бутенандт выделил из мочи мужчин кристаллический гормон, оказывающий стимулирующее действие на рост петушиного гребня каплунов. Этот гормон был назван андростероном (от греч. аndros – мужчина), а предложенная химическая структура была подтвержена химическим синтезом, осуществленным в 1934 г. одновременно А. Бутенандтом и Л. Ружичкой. Позже из мочи мужчин был выделен еще один гормон – дегидроэпиандростерон, который обладал меньшей биологической активностью. В дальнейшем группа С19-стероидов (состоят из 19 атомов углерода), обладающих способностью ускорять рост петушиного гребня, была названа андрогенами. В тоже время гормон, выделенный из ткани семенников, оказался активнее андростерона почти в 10 раз и был идентифицирован в виде тестостерона (от лат. testis – семенник). Строение всех трех андрогенов может быть представлено в след. виде ( слайд).

Биосинтез андрогенов осуществляется главным образом в семенниках и частично в яичниках и надпочечниках. Основными источниками и предшественниками андрогенов, в частности, тестостерона, явл. уксусная кислота и холестерин. Существуют экспериментальные доказательства, путь биосинтеза тестостерона со стадии холестерина включает несколько последовательных ферментативных реакций через прегненолон и 17-a оксипрегненолон. Регуляция биосинтеза андрогенов в семенниках осуществляется гонадотропными гормонами гипофиза (ЛГ и ФСГ),хотя механизм их первичного эффекта до сих пор не раскрыт; в свою очередь андрогены регулируют секрецию гонадотропинов по механизму отрицательной обратной связи, блокируя соответствующие центры в гипоталамусе.

Биологическая роль андрогенов в мужском организме в основном связана с дифференцировкой и функционированием репродуктивной системы, причем в отличие от эстрогенов андрогены уже в эмбриональном периоде оказывают существенное влияние на дифференцировку мужских половых желез, а также на дифференцировку других тканей, определяя характер секреции гонадотропных гормонов во взрослом состоянии. Во взрослом организме андрогены регулируют развитие вторичных половых признаков, сперматогенез в семенниках и т. д. Следует отметить, что андрогены обладают значительным анаболическим действием, выражающимся в стимуляции синтеза белков во всех тканях (кроме вилочковой железы, на кот. андрогены оказывают катаболическое действие ), но в большей степени в мышцах; для реализации анаболического эффекта андрогенов необходимым условием явл. присутствие соматотропина. Имеются данные, свидетельствующие об участии андрогенов, кроме того в регуляции биосинтеза макромолекул в женских репродуктивных органах, в частности синтеза мРНК в матке.

Распад мужских половых гормонов в организме осуществляется в основном в печени по пути образования 17-кетостероидов. Период полураспада тестостерона не превышает нескольких десятков минут. У взрослых мужчин с мочой экскретируется не более 1% неизменного тестостерона, что свидетельствует о его расщеплении примущественно в печени до конечных продуктов обмена. При некоторых заболеваниях у больных увеличивается экскреция с мочой гидроксилированных форм андрогенов при эквивалентном снижении выделения классических 17-кетостероидов. Следует указать также на возможность образования 17-кетостероидов из тестостерона у женщин. Отмечен высокий уровень частоты рака молочных желез у женщин с пониженной экскрецией 17-кетостероидов. Тестостерон и его синтетические аналоги (тестостерон-пропионат) нашли применение в медицине в качестве лекарственных препаратов при лечении раковой

опухоли молочной железы.

Рассмотрим действие андрогенов на различные органы и ткани мужского и женского организмов. Как известно, эффект данных гормонов на мужской организм считается физиологическим, тогда как их чрезмерное дейтсвие у женщин вызывает различные патологические процессы.

Андрогены у женщин секретируются корой надпочечника и яичниками. Главным источником их образования является сетчатая зона коры надпочечника. Они,как было уже указано, обладают анаболическим действием и обуславливают рост волос в период полового созревания. При избыточном выделении андрогенов вначале появляются признаки дефеминизации, а затем маскулинизация. Степень ее выраженности прямо пропорциональна избыточному выделению андрогенов независимо от их яичникового или надпочечникового происхождения. Андрогены могут непосредственно секретироваться этими тканями или синтезироваться в процессе периферического обмена. Важны оба источника. Андрогены со слабой природной активностью могут служить «прегормонами» и активироваться в процессе превращения в периферических тканях. Наиболее важный пример – превращение андростендиона в тестостерон; это главный путь образования тестостерона у женщин. Основными андрогенами в плазме здоровых женщин являются тестостерон , 5 a -дигидротестостерон (ДГТ), 5 a -андростан-3, 17 b -диол, андрост-5-ен-3 b ,17 b -диол, андростендион, 11 b -оксиандростендион, дегидроэпиандростерон (ДГА) и его сульфат (ДГАС).

До 1968 г. полагали, что основным андрогеном явл. тестостерон, оказывающий непосредственное действие на органы-мишени. Однако в 1968 г. Было установлено (Bruchovcky, Wilson, 1968), что в простате крыс тестостерон восстанавливается зависимой от НАДФ·Н Δ⁴ -3-оксистероид-5a–редуктазой (обычно называемой сокращенно 5a–редуктазой). Продукт этой реакции – дигидротестостерон (ДГТ). Наиболее важные пути превращения андрогенов в коже можно представить след. образом ( слайд ).

Долгие годы ДГТ во многих тканях считали более активным андрогеном, чем тестостерон (Dorfman, Shiply, 1956; Huggins, Mainzer, 1957; Saunders, 1963), но не припысывали ему существенного физиологического значения. Важные работы Anderson и Liao (1968), Bruchovsky Wilson (1968) показали, что специфически связанный с рецепторным белком (или белками) ДГТ задерживается в ядрах крысиной простаты. Исходя из общетеоретических соображений полагают, что включения гормонов в эти ядра служит необходимой предпосылкой активации генов и, следовательно, тканевого роста под воздействием андрогенов. Поэтому в простате ДГТ лучше выполняет эту роль, чем тестостерон. Таким образом, действие андрогенов на клеточном уровне осуществляется через след. обязательные стадии:

1. включение прегормона (т.е. тестостерона или других андрогенов);

2. превращение в ДГТ;

3. связывание со специфическими белковыми рецепторами;

4. перенос в ядра

Возможны видовые различия, а в других органах могут приобретать существенное значение иные 5a –восстановленные метаболиты. Так в простате собак может быть активен 5a андростан-3a ,17a –диол, а 5a андростан-3b ,17b диол может усиливать секреторную активность сальных желез крыс.

Обмен тестостерона до ДГТ отнюдь не явл. единственным важным путем взаимопревращения анрогенов в периферических тканях. Сам тестостерон может синтезироваться в надпочечниках и яичниках in situ из неактивных соединений или менее активных андрогенов. Поэтому предшественники тестостерона можно рассматривать как “прегормоны”, даже если они не имеют собственной андрогенной активности. Такой подход применим и в более широком смысле: например, для проявления действия прогестерона он должен подвергнуться 5a восстановлению до 5a прегнан-3,20-диона, а для полной активации тироксина необходимо его преврвщение в трийодотиронин в органе-мишени. В тоже время некоторые чувствительные к андрогенам ткани могут реагировать на неметаболизированный тестостерон.

Это – ткани протока первичной почки (вольфова протока и скелетной мускулатуры, включая луковично-губчатую (levator ani) мышцу у большенства видов животных, на которые тестостерон, по-видимому, оказывает непосредственное воздействие.

Имеющиеся клинические и эксперементальные наблюдения свидетельствуют, что характер включения и обмена андрогенов в простате в основном аналогичен таковому в коже и производных от нее структурах.

ЖЕНСКИЕ ПОЛОВЫЕ ГОРМОНЫ.

Основным местом синтеза женских половых гормонов – эстрогенов (от греч. оistros – страстное влечение) являются яичники и желтое тело; доказано также образование этих гормонов в надпочечниках, семенниках и плаценте. Впервые эстрогены обнаружены в 1927 г. В моче беременных женщин, а в 1929г. А.Бутенандт и одновременно А.Дойзи выделили из этого источника эстрон: который оказался первым стероидным гормоном, полученным в кристалическом виде. В настоящее время открыты две группы женских половых гормонов, отличающихся по своей химической структуре и биологической функции: эстрогены (главный представитель – эстрадиол) и прогестины (главный представитель – прогестерон). (слайд)

Наиболее активный эстроген – эстрадиол, преимущественно синтезируемый в фолликулах; 2 остальных эстрогена являются производными эстрадиола и синтезируются также в надпочечниках и плаценте. Все эстрогены состоят из 18 атомов углерода. Секреция эстрогенов и прогестерона яичником носит циклический характер, зависящий от фазы полового цикла; так в первой фазе цикла в основном синтезируются эстрогены, а во второй – преимущественно прогестерон. Предшественником этих гормонов в организме является, как и в случае кортикостероидов, холестерин, который подвергается последовательным реакциям гидроксилирования, окисления и отщепления боковой цепи с образованием прегненолона. Завершается синтез эстрогенов уникальной реакцией ароматизации первого кольца, катализируемой ферментным комплексом микросом – ароматазой; предполагается, что процесс ароматизации включает минимум три оксидазные реакции и все они зависят от цитохрома P-450.

Следует указать, что во время беременности в женском организме функционирует еще один эндокринный орган, продуцирующий эстрогены и прогестерон, - плацента. Установлено, что одна плацента не может синтезировать стероидные гормоны и что функционально полноценным эндокринным органом, по всей видимости, является комплекс мать–плацента–плод – фетоплацентарный комплекс. Особенность синтеза эстрогенов заключается также в том, что исходный материал – холестерин – поставляется организмом матери; в плаценте осуществляются последовательные превращения холестерина в прегненолон и прогестерон. Дальнейший синтез имеет место только в тканях плода.

Ведущую роль в регуляции синтеза эстрогенов и прогестерона играют гонадотропные гормоны гипофиза (ФСГ и ЛГ), которые опосредованно, через рецепторы клеток яичника и систему аденилатциклаза – цАМФ и, возможно, путем синтеза специфического белка контролируют синтез гормонов.

Эстрогены у небеременной женщины образуются преимущественно в яичниках, в клетках теки фолликулов, хотя некоторое их количество выделяет и кора надпочечников. При оперативном удалении половых желез кора надпочечников может в некоторой мере компенсировать их эстрогенобразовательную функцию. Яичники продуцируют в сутки в среднем 0,25 – 0,35 мг первичного эстрогена – эстрадиола 17 b . Наибольшее количество его выделяется в период между 10 –22 днями цикла, наименьшее – в начале и в конце цикла. Всего в течение цикла в яичниках вырабатывается около 10мг эстрогенов. Количество эстрогенов, которое выделяется в течение суток с мочой , в начале нормального менструального цикла возрастает медленно, в середине цикла быстро повышается, после овуляции понижается, а затем постепенно повышается. Т.о., графически выделение эстрогенов с мочой на протяжении цикла можно изобразить в виде двух волн. Максимум первой волны отмечается непосредственно перед овуляцией и совпадает с самым высоким уровнем гонадотропинов. Вершина второй волны выделения эстрогенов совпадает с временем расцвета желтого тела (21 - 23-й день цикла). В крови на протяжении цикла определяется мало эстрогенов. Они начинают обнаруживаться только с 12-го дня цикла, количество их затем неуклонно нарастает и резко падает перед самой менструацией. Некоторое количество эстрогенов находят в тканях яичка, а также в моче мужчин.

Под влиянием эстрогенов, продуцируемых яичником, в период полового созревания происходит рост и развитие половых органов. Эстрогены вызывают регенерацию, рост и пролиферацию эндометрия в первую половину менструального цикла. Они оказывают влияние на циркуляторные процессы в женском организме.

Эстрогены влияют и на яичник, благоприятствуя росту фолликулов, развитию яйцеклетки и функционированию желтого тела.

В зависимости от количества эстрогенов в организме, наступают изменения в коре надпочечников. При увеличении количества эстрогенов толщина коры надпочечников увеличивается. После кастрации наблюдается обратное развитие коры надпочечников, которое предотвращается введением эстрогенов.

Эстрогены оказывают прямое и непрямое (через переднюю долю гипофиза) стимулирующее влияние на функции щитовидной и поджелудочной желез. Так увеличивается в размерах щитовидная железа при половом созревании, ко времени менструации, при беременности и после кастрации. Гиперфункция щитовидной железы чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Малые дозы эстрогенов стимулируют функцию щитовидной железы, однако, при длительном введении больших доз железа находится в состоянии покоя. В свою очередь, функция щитовидной железы оказывает сильное влияние на деятельность яичника. Малые дозы тироксина ускоряют созревание фолликулов, при этом повышается чувствительность яичника к гонадотропинам. Большие дозы тироксина угнетают созревание фолликулов.

Эстрогены, как и андрогены, обладают выраженным анаболическим действием, увеличивают синтез белков и задержку азота в организме. Эстрогены оказывают влияние на рост скелета, особенно в период полового созревания, возможно, посредством воздействия на уровень и обмен кальция в крови. Они регулируют обмен липоидов в организме, предохраняя его от развития атеросклероза.

Распад эстрогенов, скорее всего, происходит в печени, хотя природа основной массы продуктов их обмена, выделяющихся с мочой, пока не выяснена. Они экскретируются с мочой в виде эфиров с серной или глюкуроновой кислотой, причем эстриол преимущественно выделяется в виде глюкуронида, а эстрон – эфира с серной кислотой. Прогестерон сначала превращается в печени в прегнандиол, который экскретируется с мочой в виде эфира с глюкуроновой кислотой.

Эстрогенные гормоны вляют на водный обмен, что проявляется лабилиностью его на протяжении всего времени расцвета ф-ции половых желез, циклическими колебаниями веса женщины, связанного с изменениями содержания воды в организме на протяжении менструального цикла. Незначительное повышение веса наблюдается перед овуляцией и более значительное – накануне менструации. При этом повышается содержание воды в интерстициальной ткани, у некоторых женщин появляются скрытые отеки, ощущения напряжения и полноты. Задержка воды в организме связана с повышением проницаемости сосудов и усиленным антидиуретическим явлением задней доли гипофиза. Эстрогены в комбинации с гестагенами довольно значительно повышают проницаемость сосудов.

Клинические и экспериментальные исследования указывают, что эстрогены, при дополнительном влиянии гормона желтого тела вызывают в половом аппарате беременной не только процессы гипертрофии и гиперплазии мышечной и соединительной ткани, но и значительные биохимические изменения, направленные на обеспечение долгосрочного обеспечения энергетического уровня в родах. Недостаток эстрогенов в организме беременной может тормозить процессы гипертрофии и гиперплазии мышечных волокон, что ведет к недоразвитию матки и слабости родовой деятельности. Эстрогены во время беременности способствуют накоплению контрактильных белков почти в 2 раза и увеличивают запасы фосфорных соединений, кот. влияют на использование углеводов работающей мышцей.Эстрогены стимулируют мобилизацию гликогена из депо и фиксацию его мышцей матки. Повышается уровень содержания глюкозы в крови беременной и в мышце матки. Параллельно накоплению углеводов и фосфорных соединений наблюдается закономерное повышение креатина, важного компонента энергетических процессов в работающей мышце. Под действием эстрогенов изменяются биоэлектрические процессы в матке. Создающаяся при этом оптимальная концентрация ионов калия связана с идеальным порогом раздражения, что обеспечивает нормальную спонтанную динамику матки и хорошую реактивность ее к окситоцину.

При введении малых и средних доз эстрогенов повышается сопротивляемость организма к инфекциям.

Вещества, кот. способны нейтрализовать и блокировать специфическое действие эстрогенов на половые органы и молочные железы, наз. антиэстрогенами. К ним относятся прогестерон, андрогены и некоторые др. гестагены и стероиды.

Рассмотрим подробнее действие гестагенов. Гестагенами наз. гормон желтого тела (лютеогормон, прогестерон) и вещества, обладающие таким действием, как гормон желтого тела. Прогестерон как и эстрогенные гормоны относится к стероидам. В организме женщины прогестерон вырабатывает желтое тело яичника, плацента, кора надпочечника.

Гормон желтого тела в мочу не попадает, а выделяется в виде продукта его распада – прегнандиола. Количество прегнандиола сост. приблизительно 1\5 от всего образовавшегося или введенного в организм прогестерона.

Корой надпочечника, особенно при некоторых патологических состояниях вырабатывается значительное количество прогестерона. Об этом можно судить по количеству прегнандиола, выделяемого с мочой. Прогестероноподобным действием обладают и гормоны коры надпочечников, например, дезоксикортикостерон, тестостерон и другие андрогены, кот. в организме могут превращаться в прогестерон.

При длительном применении прогестерона тормозится образование фолликулостимулирующего гормона в передней доле гипофиза и созревание фолликула. Отмечено, что эффект действия прогестерона на переднюю долю гипофиза зависит от уровня эстрогенов в организме женщины.

RESUME

There are two groups of sex hormones – male and female. The main female hormones are estrogens and gestagens and the main male hormones are androgens. They are included in the number of steroid hormones. They determine sex differenses between men and women.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Т.Т.Березов, Б.Ф.Коровкин. Биологическая химия. - Москва, «Медицина», 1990.

2. A.Ленинджер. Основы биохимии. Пер. с английского. – Москва, «Мир», 1985.

3. Н.А.Зайцев. Дисфункциональные маточные кровотечения. - Киев, «Здоровье», 1972.

4. В.Н.Серов, В.Н.Прилепская, Т.Я.Пшеничникова, Е.В.Жаров, А.А.Кожин, Е.А.Кириллова. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. - Москва, «Русфармамед», 1995.

5. Под редакцией Е.М.Вихляевой. Руководство по эндокринной гинекологии. - Москва, «Медицинское информационное агентство», 1997.

6. Под редакцией С.Л. Джеффкоута. Андрогены и антиандрогенная терапия. – Москва, «Медицина», 1985.

7. Apter D., Vihko R. Serum pregnenolone, progesterone, 17a-hydroxyprogesterone, testosterone and 5a-dihydrotestosterone during female puberty // Clin. Endocrinol. Metab. – 1997.

8. Bayard F., Demilano S., Robel P. Cytoplasmatic and nuclear estradiol and progesterone receptors in human endometrium // Clin. Endocrinol. Metab. – 1997.

9. McNatty K., Maklris A., Degrasia C. The production of progesterone, androgens and estrogens by granulosa cells, thecal tissue and stromal tissue from human ovaries in vitro // J. Clin. Endocrinol. – 1990.

10. Forest M.G. Age-related response of plasma testosterone D4-androstendione and cortisol to adrenocorticotropin in infants, children and adults. – J.Clin.Endocr. and Metab., 1988.