Реферат: Особливості сомато статевого розвитку і функції системи гіпофіз гонади та щитоподібної залози при

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА «ІНСТИТУТ ПРОБЛЕМ ЕНДОКРИННОЇ ПАТОЛОГІЇ ІМ. В.Я. ДАНИЛЕВСЬКОГО АКАДЕМІЇ

МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

ГУРСЬКА ВАЛЕНТИНА АНАТОЛІЇВНА

УДК:612.433.65:616.441:616.692-053.7-08-037

Особливості сомато–статевого розвитку і функції системи

гіпофіз–гонади та щитоподібної залози при порушеннях чоловічого пубертату за умов йодної недостатності

14.01.14 - ендокринологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків-2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Державній установі «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України»

Науковий керівник : доктор медичних наук, старший науковий співробітник, Бондаренко Володимир Олександрович , Державна установа «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України», завідувач відділенням патології статевих залоз;

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, Плехова Олена Ігорівна , Державна установа «Інститут охорони здоров'я дітей та підлітків Академії медичних наук України», заступник директора з наукової роботи;

доктор медичних наук, професор, Паньків Володимир Іванович , Український науково – практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, завідувач відділу профілактики ендокринних захворювань.

Захист відбудеться « 26 » червня 2008 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.564.01 при Державній установі «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України» (61002, м. Харків, вул. Артема,10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України» (61002, м. Харків, вул. Артема,10).

Автореферат розісланий « 23 » травня 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Т.М. Тихонова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Висока поширеність порушень пубертату, яка спостерігається у 2,9 – 3,5 % дитячого населення (Плехова О.І. та співавт., 2000; Большова-Зубковська О.В., Тронько Н.Д., 2002), тенденція до зростання даної патології серед дітей, які мають захворювання щитоподібної залози (Паньків В.І., 2003; Корзун В.Н. та співавт., 2004) вимагає вивчення патогенетичних механізмів їх розвитку, впровадження послідовних методів діагностики, профілактики та лікування.

Порушення функції щитоподібної залози сприяє формуванню затримки статевого та фізичного розвитку, особливо у хлопців, що мешкають у йододефіцитному регіоні (Кроха Н.В., 2003; Гобелецька І.Д., 2007). Частота патології щитоподібної залози у мешканців йододефіцитного регіону складає від 25,4 до 43,6 % і займає одне з перших місць серед дитячої ендокринної патології (Вацеба О.А. та співавт., 2002; Боярська О.Я., 2003). Поширеність її серед дітей та підлітків значно вища в регіонах з вираженим йододефіцитом, порівняно з місцевістю з незначним йододефіцитом та достатньою йодозабезпеченістю (Караченцев Ю.І. та співавт., 2003). За даними Косовцевої Г.В. (2002), Зелінської Н.Б. (2003), частота супутніх захворювань у дітей ендемічним зобом першого ступеня (I ст.) вища на 24 %, зобом II ст. на 45 %. Наявність супутніх захворювань несприятливо впливає на формування репродуктивної функції і супроводжується відхиленням у функціонуванні імунної, нервової, серцево-судинної та травної системи (Олійник В.А. та співавт., 1998).

Більшість хлопців, які мають порушення пубертату страждають морально, їм в подальшому притаманне зниження сексуальної та репродуктивної функцій (Бондаренко В.О., 2004).

Підлітки із порушеннями чоловічого пубертату, зумовленого тиреоїдною патологією, які своєчасно не отримали необхідне лікування, не справляються з навчальними навантаженнями, вступають у життя зі зниженою працездатністю, у дорослому віці для цієї категорії хворих характерний високий показник стійкої втрати працездатності (Васильцев Я.С. та співавт., 1996; Боднар П.М., 2001).

Терапія порушень статевого розвитку у хлопців залежить від варіанту недостатності пубертату. Більшість вітчизняних та зарубіжних авторів з метою терапії чоловічого гіпогонадизму пропонують застосовувати препарати хоріогонічного гонадотропіну (ХГ), андрогени (Zachmann M., 1991; Горпинченко І.І., Імшинецька Л.П., 2002; Дєдов І.І., 2002; Лучицький Є.В., 2003; Бондаренко В.О., 2006). При затримці статевого розвитку або функціональній недостатності пубертату (ФНП) призначаються вітаміни (Плехова О.І. та співавт., 2006), гормоноредукована терапія (ГРТ), препарати з анаболічною дією (Демченко О.М., 2000). В той же час, немає однозначних даних про терміни і методи лікування порушень пубертату у хлопців – мешканців йододефіцитного регіону. Відсутні також дані щодо особливостей фізичного розвитку при пубертатопатіях і частоти різних форм гіпогонадизму за умов йодного дефіциту.

Таким чином, своєчасне виявлення та лікування порушень пубертатного розвитку у хлопців, які мешкають у йододефіцитному регіоні, є актуальною медико – соціальною проблемою. Вона торкається насамперед збереження фізичного здоров'я та інтелекту у підростаючого покоління, а в подальшому і репродуктивної функції у дорослих чоловіків.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом НДР «Механізми розвитку і шляхи корекції патоспермій, обумовлених диспубертатогенезом». Номер державної реєстрації 0101U000955, яка виконувалась в Державній установі «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України».

Мета та завдання дослідження. Мета роботи - підвищення ефективності профілактики і реабілітації порушень чоловічого пубертату шляхом удосконалення методів їх діагностики і лікування за умов йодного дефіциту.

Для досягнення зазначеної мети в роботі поставлено низку завдань:

1. Вивчити частоту порушень пубертату та функцію щитоподібної залози у хлопців, які мешкають в регіоні йодного дефіциту.

2. Встановити особливості клінічного перебігу порушень пубертату у хлопців, мешканців регіону йодного дефіциту.

3. Дослідити гормональний стан системи гіпофіз – гонади та щитоподібної залози в залежності від особливостей перебігу пубертату.

4. Обґрунтувати підходи до терапії та профілактики порушень чоловічого пубертату за врахуванням клініко – гормональних особливостей його перебігу за умов йодного дефіциту.

5. Запропонувати алгоритм терапії порушень чоловічого пубертату для мешканців регіону йодного дефіциту.

Об^, єкт дослідження – процес соматичного і статевого розвитку чоловічого організму у мешканців йододефіцитного регіону.

Предмет дослідження – параметри фізичного і статевого розвитку організму, стану системи гіпофіз – гонади та щитоподібної залози при різних варіантах порушень пубертату.

Методи дослідження : клінічні, біохімічні, імуноферментні, інструментальні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено комплексне вивчення параметрів фізичного та статевого розвитку, функціонального стану системи гіпофіз – гонади і щитоподібної залози у хлопців – мешканців йододефіцитного регіону в період пубертату, встановелені особливості структури диспубертатогенезу за умов йодної недостатності. Визначено, що в механізмі формування порушень сомато-статевого розвитку у хлопців, які мешкають у йододефіцитному регіоні, суттєву роль відіграють дисфункціональні зміни в системі гіпофіз –щитоподібна залоза, притаманні явному або латентному гіпотиреозу.

Отримані дані дозволили теоретично узагальнити застосування диференційованих підходів до терапії патології пубертату у хлопців за умов йодної недостатності.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлено нові диференційно – діагностичні критерії недостатності сомато – статевого розвитку при дефіциті йоду із урахуванням морфотипу, величини нормованого відхилення (д) в зрості, величини індексу маскулінізації (ІМ) і гормональних показників. Апробовано застосування модифікованої класичної гормональної терапії (МГТ) та модифікованої гормоноредукованої терапії (МГРТ) порушень пубертату у хлопців йододефіцитного регіону, ефективність яких через один – два роки лікування відзначена у 84,2 % пролікованих хворих, що, вірогідно, вище від використовуваних дотепер методів терапії. З метою профілактики можливих порушень репродуктивної функції у зрілому віці, при порушені чоловічого пубертату, доведено доцільність раннього (12 – 14 років) початку лікування за модифікованими схемами терапії по два – чотири курси на рік.

Запропоновані критерії діагностики, профілактики та лікування хлопців із порушеннями пубертату в умовах йодного дефіциту впроваджені в поліклініці № 3 Рівненської центральної міської лікарні, в Чернівецькому обласному ендокринологічному диспансері, ендокринологічних кабінетах Збаражської та Монастириської центральних районних лікарень (ЦРЛ) Тернопільської області.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно здійснювала обстеження, лікування і спостереження хлопців із порушеннями пубертату і функції щитоподібної залози. У ході виконання роботи здобувач провела статистичну обробку матеріалу, розробила таблиці і схеми для диференційної діагностики та лікування пацієнтів із порушеннями пубертату, проаналізувала результати дослідження і сформулювала основні положення та висновки роботи, підготувала до друку наукові праці та дисертацію до захисту. Інструментальні та лабораторні дослідження виконані автором під керівництвом д.мед.н. професора В.І. Кравченко спільно із співробітниками лабораторії епідеміології ендокринних захворювань інституту ендокринології і обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України та клініко–діагностичної лабораторії Рівненського обласного ендокринологічного диспансеру.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень заслуховувалися і обговорювалися на спільному засіданні науково –методичного товариства ендокринологів, міжобласній науково – практичній конференції лікарів – ендокринологів західного регіону України “Сучасні принципи діагностики і лікування йододефіцитної патології щитоподібної залози” (Тернопіль, 2004), Всеукраїнській науково – практичній конференції “Йододефіцитні захворювання щитоподібної залози. Лікувальна тактика, лікування” (Тернопіль, 2005). Основні положення дисертаційної роботи були представлені й обговорені на науково – практичних конференціях з міжнародною участю «Наукові та практичні проблеми ендокринної патології в різних вікових періодах» (Харків, 2006), «Ендокринна патологія у віковому аспекті» (Харків, 2007). Фрагменти власних спостережень щодо запропонованого алгоритму терапії порушень пубертату висвітлені на VІІ з'їзді Асоціації ендокринологів України (Київ, 2007), де автор отримала нагороду за V місце в конкурсі молодих учених.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових праць у вітчизняних журналах і збірниках, в тому числі чотири статті у журналах, затверджених ВАК (дві одноосібних та дві у співавторстві), 6 публікацій у збірниках і матеріалах наукових з'їздів, конференцій. Матеріали дисертації відображені також в одному інформаційному листі.

Структура та обсяг дисертації. Роботу викладено на 141 сторінці машинописного тексту. Вона складається із вступу, огляду літератури, шести розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків та списку використаної літератури, який містить 294 джерела, що складає 32 сторінки. Дисертацію проілюстровано 25 таблицями та 10 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Було комплексно обстежено 7596 хлопців (12 – 17) – річного віку, які постійно проживають в умовах йодного дефіциту у Рівненській області. Із 545 виявлених пацієнтів, які мали порушення пубертату, відібрано для подальшого дослідження 181 хворий. Контрольну групу склали 20 хлопців 12–17 років – мешканців цієї ж місцевості, які постійно отримували препарати йоду і мали нормальні параметри фізичного та статевого розвитку.

Всім пацієнтам проводилося вивчення анамнезу та клінічне обстеження, яке включало вимірювання зросту, ваги тіла, ширини плечей і таза, довжини ніг, пальпацію щитоподібної залози, огляд статевих органів, пальпацію яєчок, вимірювання окружності яєчок (ОЯ) та довжини статевого члена, оцінку статевого оволосіння. Стан фізичного розвитку обстежених оцінювався згідно протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія», затверджених МОЗ України (2006). Оцінка ступеня дефіциту зросту проводилася із застосуванням перцентильних діаграм та за допомогою розрахунку коефіцієнта стандартного відхилення. За допомогою цього коефіцієнта оцінювали нормативну вагу для кожної вікової групи досліджуваних. Обчислення інтегрального показника статевого розвитку – індекса маскулінізації, встановлення варіанту порушення пубертатогенезу та визначення морфотипу проводилось за методикою запропонованою професором О.М. Демченком (2000). Рентгенологічне дослідження «кісткового» віку – для визначення дефіциту осифікації проводили за загальноприйнятою методикою оцінки появ ядер окостеніння і синостозування кістяка. Ультразвукове дослідження (УЗД) розмірів щитоподібної залози здійснювалось на апараті Shima – Sonic ZDL – 32 і оцінювалось згідно площі поверхні тіла за рекомендацією ВООЗ / МРКЙДЗ, 2001. Оцінку пальпатор – ного визначення розмірів щитоподібної залози проводили згідно міжнародної класифікації зоба (ВООЗ, 2001). Дослідження сечі на йодурію проводилось за методикою Sandell-Kolthoff. Визначення вмісту у сироватці крові лютеїнізуючого (ЛГ), фолікулостимулюючого (ФСГ) та тиреотропного (ТТГ) гормонів, пролактину (ПРЛ), тестостерону (Т), естрадіолу (Е₂ ), вільних трийодтироніну (Т_{3 вільний} ) і тироксину (Т_{4 вільний} ) проводились імуноферментним методом з використанням стандартних наборів фірм «Хема» (Росія), «Humen», «Elisa» (Німеччина), «Гранум» (Україна).

Статистичну обробку отриманих даних проводили з використанням програмного пакету «Statistica» із визначенням параметрів M та m. Вірогідність відмінностей середніх величин оцінювали по t критерію Ст'юдента. Проводився також розрахунок кореляцій між показниками, що вимірювались.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведене в роботі вивчення частоти порушень пубертату показало, що за умов йодного дефіциту недостатність статевого розвитку у хлопців (12 – 17) – річного віку відзначається у 7,1 % спостережень. Враховуючи, те що серед школярів м. Харкова затримка процесів пубертатогенезу складає 5,6 % (Плехова О.І. та співавт., 2006), то можна вважати зростання розповсюдженості пубертатопатій у мешканців регіону йодного дефіциту.

Дослідження ступеня відхилень ІМ від норми у 545 обстежених, які мали недостатність статевого дозрівання, показало, що у 391 (71,8 %) хлопців мав місце середній і помірний ступінь недостатності пубертату, а у 154 (28,2 %) хворих діагностовано виражений ступінь невідповідності нормі сумарного показника статевого розвитку. Серед осіб, що мали недостатність пубертату у 25,3 % хворих встановлено в анамнезі перинатальну обтяженість, у 6,5 % були травми, запальні процеси яєчок або оперативні втручання на яєчках. Крім того, у 3,9 % хворих діагностовано справжню гінекомастію, у 2,5 % – гіпоспадію статевого члена.

Пальпаторне обстеження щитоподібної залози показало, що у 56,9 % хлопців з недостатністю статевого дозрівання відзначається її збільшення до І – ІІ ступеня. Проведене УЗД виявило збільшення щитоподібної залози при зіставленні з показниками для площі тіла у 28,3 % хлопців 12 –14 років та у 31,3 % хлопців 15 – 17 річного віку. Це відбувається на тлі зменшення екскреції йоду з сечею. Дослідження йодурії встановило, що переважна більшість хлопців (97,4 %) мешкає в зоні дефіциту йоду середнього та легкого ступеня важкості. У 67 хлопців визначалися явні клінічні ознаки гіпотиреозу. У більшості з них була виражена недостатність статевого дозрівання.

Дослідження вмісту гонадотропних гормонів в обстежених хлопців із порушеннями пубертату показали, що величини ЛГ менше 1,0 МО/л реєструвалися у 18,4 %, ФСГ – у 16,7 % хворих, а показники рівнів ЛГ, ФСГ, що перевищували 10,0 МО/л спостерігались, відповідно, у 5,2 і 5,7 % пацієнтів.

Проведене клінічне та гормональне обстеження дало можливість виділити патологічні та функціональний варіанти недостатності пубертату (ФНП). До ФНП увійшли пацієнти, які мали зниження показників ІМ від норми менше 1,2 ум. од. за О.М. Демченком, з констатацією затримки статевого дозрівання та відсутністю суттєвих відхилень у морфограмах і зменшенням рівнів ЛГ, ФСГ і Т. До патологічних варіантів недостатності статевого розвитку увійшли хворі на первинний гіпогонадизм, у яких були травматичні та запальні ураження яєчок, їх консистенція була щільною, яєчки мали нижньокалиткове розміщення. У цих хворих мало місце підвищення рівнів гонадотропінів і зниження вмісту тестостерону. У групу вторинного гіпогонадизму увійшли хворі, які мали верхньокалиткову локалізацію яєчок, їх гіпоплазію, а величини ІМ були меншими від нормативних показників більше на 1,2 ум. од., а рівні ФСГ, ЛГ, Т – знижені. Хлопці з гіпогонадизмом, які мали клінічні ознаки гіпотиреозу, збільшення щитоподібної залози І – ІІ ступеня склали групу корелятивного гіпогонадизму, а до ПДГ увійшли хворі з наявністю в анамнезі перинатального обтяження, асфіксії новонароджених. Серед обстежених хлопців частота корелятивного гіпогонадизму склала 43,5 %, ПДГ 26,6 %, вторинного гіпогонадизму 20,8 % первинного – 9,1 %.

Аналіз вмісту гонадотропінів в обстежених хлопців із порушеннями пубертату показав, що вони суттєво підвищені у хворих на первинний гіпогонадизм та, відповідно, значно знижені при вторинному гіпогонадизмі в обох вікових групах (табл. 1).

Таблиця 1

Рівні гонадотропінів та статевих гормонів у сироватці крові осіб з недостатністю чоловічого пубертату на тлі йодного дефіциту, (М±m)

Примітки:

1. Р₁ – вірогідність різниці показників контрольної групи 12–14 років та хворих аналогічної вікової групи;

2. Р₂ – вірогідність різниці показників контрольної групи 15–17 років та хворих аналогічної вікової групи.

У той же час, у хворих з корелятивним гіпогонадизмом та при ФНП середні величини ЛГ та ФСГ були знижені порівняно з контролем, однак, вони суттєво перевищували показники у хворих на вторинний гіпогонадизм. У хлопців із ПДГ рівні гонадотропінів відповідали контрольним значенням. Вивчення рівня пролактину (ПРЛ) у сироватці крові встановило його зростання у хворих на первинний гіпогонадизм в обох вікових групах та у осіб із корелятивним гіпогонадизмом вікової групи 12–14 років у порівнянні із практично здоровими хлопцями.

Зіставленя рівнів Т показало суттєві їх зниження у хворих обох вікових груп незалежно від варіанту недостатності пубертату. Звертає на себе увагу вірогідне зниження співвідношення Т/ЛГ у хлопців з ФНП, хворих на первинний, ПДГ та корелятивний гіпогонадизм, що свідчить про гіпореалізацію дії ЛГ на клітини Лейдіга (Бондаренко В.О., 2004).

Найменші величини Т/ЛГ були у хворих на первинний гіпогонадизм. І навпаки, при вторинниму гіпогонадизмі коефіцієнт Т/ЛГ навіть перевищував контрольні значення, що передбачає адекватну тестостеронпродукуючу відповідь сім'яників на стимуляцію їх ЛГ.

Встановлений у роботі позитивний кореляційний зв′язок між величинами ІМ і Т (r=0,297; Р<0,01), а також між ОЯ та Т (r= 0,220; Р<0,05) у хлопців 15 – 17 років з недостатністю пубертату свідчить про те, що в механізмі формування порушень статевого розвитку у хлопців, насамперед, має значення зниження рівня Т в сироватці крові.

Аналіз вмісту ТТГ і тиреоїдних гормонів показав, що незалежно від віку у хворих на корелятивний гіпогонадизм (з явними клінічними ознаками гіпотиреозу) суттєво знижені рівні Т_{3 вільного} і Т _{4 вільного} та підвищений вміст ТТГ, що свідчить і про лабораторні ознаки у них маніфестного гіпотиреозу (табл. 2). У той же час, звертає на себе увагу зростання середніх значень ТТГ й при інших варіантах недостатності пубертату, що говорить про ймовірність латентного гіпотиреозу серед даної категорії хворих.

На функціональний стан щитоподібної залози впливає рівень забезпеченості організму йодом. Про це свідчить наявність кореляційного зв'язку між величинами екскреції йоду з сечею і рівнем Т_{3 вільного} (r= 0,239; Р<0,02) та Т_{4 вільного} (r= 0,321; Р<0,001) у хлопців з пубертатопатіями (15 – 17) – річного віку. У них же існує негативна кореляція між величинами екскреції йоду та ТТГ (r= -0,267; Р<0,01). В свою чергу, тестостеронпродокуюча функція яєчок залежить від секреції тиреоїдних гормонів, що підтверджується позитивною кореляцією між рівнями Т_{3 вільного} та Т у хлопців 12 – 14 років як практично здорових (r=0,640; Р<0,05), так і з порушеннями процесів пубертатогенезу (r=0,312; Р<0,02).

Крім того, зниження секреції трийодтироніну може негативно впливати на розвиток первинних та вторинних ознак чоловічої статі. На це вказує кореляція між рівнями Т_{3 вільного} і величинами ІМ у хлопців з недостатністю пубертату у віці 12 – 14 років (r=0,286; Р<0,02) та у (15 – 17) – річному віці (r=0,221; Р<0,05).

Таблиця 2

Рівні тиреотропного та тиреоїдних гормонів у сироватці крові хлопців з недостатністю статевого розвитку за умов йодного дефіциту, (М±m)

Примітки:

1. Р₁ – вірогідність різниці показників контрольної групи 12 – 14 років та хворих аналогічної вікової групи;

2. Р₂ – вірогідність різниці показників контрольної групи 15 – 17 років та хворих аналогічної вікової групи.

Оцінка будови скелета показала відповідні особливості змін морфотипу у хлопців із патологічними формами недостатності пубертату за умов йодного дефіциту. Для хворих на корелятивний гіпогонадизм та ПДГ характерним є відсутність регресії інфантильності скелета у хлопців старшої вікової групи (15 – 17 ) років, морфотип у них переважно інфантильний. При первинному гіпогонадизмі вже у 12 – 14 років встановлено суттєве зростання інфантильності та євнухоїдності скелета порівняно з контролем, а у (15 – 17 ) – річних хлопців морфотип має євнухоїдно – інфантильні ознаки. Для морфограм хворих на вторинний гіпогонадизм характерним є гіноїдний тип будови тіла. У той же час, у хлопців із ФНП морфотип суттєво не відрізнявся від норми. Інфантильність скелета є основною морфопиповою ознакою, насамперед, у хворих на корелятивний та ПДГ. Дослідження стану фізичного розвитку показало існування дефіциту зросту та ваги в обох вікових групах, не залежно від варіанту недостатності пубертату за умов йодного дефіциту. Низькорослість є характерною ознакою не тільки для ФНП, а і для всіх форм гіпогонадизму. Визначення ступеня осифікації скелета встановило, що при усіх формах порушення статевого розвитку, існує невідповідність біологічного (кісткового) віку хронологічному. У 51,5 % хворих рівень зрілості кісткової тканини запізнювався на два роки, а у 29,4 % – на три роки. Відзначено вірогідне збільшення дефіциту осифікації між віковими групами 12 – 14 і 15 – 17 років у хлопців, як із патологічними формами порушень пубертату так і ФНП. На нашу думку, це пов'язано із наростанням ступеня вираженості патології, а також більшою біологічною незрілістю і глибокими нейрогормональними порушеннями у хворих (15 – 17) – річного віку.

Зріст на початку пубертатного розвитку залежить від забезпеченості організму тиреоїдними гормонами. На це вказує існування позитивної кореляції між величинами зросту та рівнями Т_{3 вільного} (r=0,320; Р<0,01), а також Т_{4 вільного} (r=0,231; Р<0,05) у (12 – 14) – річних хлопців з недостатністю пубертату.

Зниження екскреції йоду з сечею, дефіцит осифікації, низькорослість серед обстежених хворих із порушеннями пубертату та низький рівень Т_{3 вільного} , Т_{4 вільного} і підвищений вміст ТТГ, передбачає призначення таким пацієнтам не тільки відповідної терапії, спрямованої на стимуляцію процесів пубертатогенезу, а й застосування препаратів йоду та тиреоїдних гормонів.

В свою чергу, низькі рівні гонадотропних гормонів та високі величини співвідношення Т/ЛГ у хворих на вторинний гіпогонадизм свідчать про необхідність призначення даному контингенту хворих препаратів хоріогонічного гонадотропіну, які мають властивості ЛГ. Хворі на первинний гіпогонадизм, у яких відсутні функціональні резерви яєчок (значно знижені співвідношення Т/ЛГ), потребують терапії андрогенами. Хлопцям з корелятивним гіпогонадизмом, ПДГ та ФНП, коли існує зниження рівнів гонадотропінів або ж вони знаходяться в межах фізіологічних коливань, на тлі можливого зменшення коефіцієнта Т/ЛГ необхідно призначати терапію, що спрямована на посилення утворення та активацію реалізації дії ендогенних гонадотропінів. До такої терапії можна віднести гормоноредуковану схему лікування (ГРТ), запропоновану професором О.М. Демченком (2000). Вона складається із таких препаратів: аденозинтрифосфорна кислота (АТФ), піридоксина гідрохлорид (Віт. В₆ ), глютамінова кислота, метиландростендіол та пентоксифілін або теофілін.

Враховуючи наявність встановленого дефіциту йоду, усім хворим із порушеннями пубертату, поряд з патогенетичною терапією, спрямованою на нормалізацію параметрів статевого розвитку, було призначено препарати калію йодиду – "Йодид – Фармак" по 150 мкг на добу. При констатації маніфестного гіпотиреозу, разом з препаратами калію йодиду, застосовувався L – тироксин 50 мкг на добу. У хворих на корелятивний гіпогонадизм ці препарати застосовувались постійно. Їх застосування сприяє збільшенню кількості повноцінних гормонів щитоподібної залози, регулюванню основного обміну, процесу росту, а також диференціюванню кісткової тканини. При інших варіантах недостатності пубертату, препарати калію йодиду у тих же дозах призначались протягом одного – півтора місяця в залежності від базової терапії пубертатопатій. Коли у даного контингенту хворих відзначались ознаки латентного гіпотиреозу (рівень ТТГ > 4,0 мМО/л), був зоб І – ІІ ступеня, також призначався L – тироксин 50 мкг на добу на період проведення відповідної терапії.

Хворим корелятивним гіпогонадизмом, ПДГ та ФНП застосовувалась модифікована (МГРТ) протягом півтора місяця (рис. 1), хворим на первинний гіпогонадизм з 14 – ти років призначали тестостерона пропіонат по 50 мг внуртішньом'язово двічі на тиждень – всього 12 – 15 ін'єкцій. Хворим на вторинний гіпогонадизм з 13 – 14 років призначали препарати ХГ по 1500 ОД внуртішньом'язово тричі на тиждень – всього 12 – 18 ін єкцій. Тривалість лікування в усіх групах склала один – два роки (чотири – шість курсів терапії). Під час перерви між курсами модифікованої гормональної терапії (МГТ), хворі на первинний та вторинний гіпогонадизм отримували анаболічний препарат ретаболіл по 50 мг внуртішньом'язово один раз на місяць.

Показником успішної терапії була позитивна динаміка величини ІМ (більше 1 ум. од.), зменшення нормованого відхилення в зрості більше однієї сигми, нормалізація функції щитоподібної залози і рівнів тиреоїдних та статевих гормонів у сироватці крові.

Встановлено, що після двох – чотирьох курсів лікування у хворих із корелятивним гіпогонадизмом вікової групи 12 – 14 років досягнуто збільшення ІМ на 1,8 ум. од. (від 1,7±0,1 до (3,5±0,09) ум. од.), зросту – на (9,2±1,4) см, у хлопців 15 – 17 років відповідно на 2,2 ум. од. (від 2,3±0,08 до (4,5±0,02) ум. од.), зросту – на (9,6±1,2) см.

Пацієнти із корелятивним гіпогонадизмом	Пацієнти із ПДГ, ФНП
		Пацієнти із вторинним гіпогонадизмом
					Пацієнти із первинним гіпогонадизмом

Рис. 1. Алгоритм терапії порушень чоловічого пубертату за умов йодної недостатності.

В об'єднаній віковій групі хворих із порушеннями пубертату, які отримували модифіковану терапію вдалося досягти, в середньому, збільшення ІМ у хлопців (12 – 14) – річного віку на (1,5±0,2) ум. од., а у віковій групі хворих 15 – 17 років – на (2,1±0,2) ум. од. Динаміка зросту у об'єднаній віковій групі хворих 12 – 14 років склала (8,8±0,2) см, у групі хворих (15 – 17) – річного віку зріст збільшився на (6,1±0,3) см.

Отримані результати лікування за МГРТ свідчать про те, що у пролікованих хворих із порушеннями чоловічого пубертату вдалося досягти збільшення величин ІМ та зросту. Найкращі результати лікування досягнуті у хворих із корелятивним гіпогонадизмом, ІМ яких зріс на 92,5 %, та хворих з ПДГ, ІМ яких збільшився на 87,1 %.

Аналіз індивідуальних результатів лікування хлопців із порушеннями пубертату через один – два роки лікування показав, що у 61 хворого на корелятивний гіпогонадизм (91 %) досягнута нормалізація показників статевого дозрівання, фізичного розвитку і компенсація тиреоїдного статусу. У 30 хворих на ПДГ (73,1 %) досягнуто нормалізації параметрів сомато–статевого розвитку.

Дослідження рівнів концентрації Т до і після лікування показало, що має місце його підвищення у два рази в обох вікових групах (від 3,7±0,1 до (7,5±0,2) нмоль/л) хворих корелятивним гіпогонадизмом і у 1,6 рази (від 4,2±0,3 до (6,8±0,2) нмоль/л) серед хворих із ПДГ. У хворих ФНП приріст величин Т збільшився на 46,3 %, вторинним гіпогонадизмом – на 32 %, а у пацієнтів із первинним гіпогонадизмом показники Т суттєво не змінилися.

Таким чином, терапію недостатності чоловічого пубертату в умовах йодного дефіциту необхідно проводити комплексно, шляхом застосування модифікованих гормональних схем та МГРТ з призначенням препаратів йоду та тиреоїдних гормонів.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і представлені нові дані про особливості параметрів фізичного і статевого розвитку, гормональних показників за умов йодного дефіциту у хлопців із порушеннями пубертату, а також запропоновано патогенетично обґрунтовані та диференційовані підходи до їх терапії.

1. Частота порушень пубертату серед хлопців регіону йодного дефіциту становить 7,1 %, а серед них 56,9 % пацієнтів мають зоб І – ІІ ступеня, на тлі зниження екскреції йоду із сечею.

2. Особливості клінічного перебігу різних варіантів порушень пубертату у хлопців, мешканців йододефіцитного регіону полягають у вираженому відставанні розвитку первинних і вторинних статевих ознак, низькорослості, на тлі запізнювання осифікації кістяка у 80,9 % хворих, та інфантильному морфотипі при наявності клінічних ознак маніфестного гіпотиреозу.

3. В умовах йодного дефіциту у хлопців із порушеннями пубертату встановлена наявність дисфункціональних відхилень в системі гіпофіз – щитоподібна залоза, які свідчать про наявність маніфестного або латентного гіпотиреозу. Незалежно від виду гіпогонадизму, існує зростання рівня ТТГ у 62,3 % хворих. При цьому в структурі порушень статевого розвитку 43,5 % займає корелятивний гіпогонадизм, обумовлений гіпофункцією щитоподіб – ної залози.

4. Обґрунтовано та апробовано необхідність лікування хлопців із порушеннями пубертату шляхом застосування модифікованих схем класичної гормональної та гормоноредукованої терапії на ранніх стадіях захворювання, що дає найбільш суттєве збільшення зросту, компенсацію параметрів статевого розвитку.

5. Запропонований алгоритм терапії порушень чоловічого пубертату має позитивний вплив на реалізацію ендогенних гормонів і інкреторну функцію щитоподібної та статевих залоз і дає можливість досягти нормалізації параметрів сомато – статевого розвитку при застосуванні модифікованої гормоноредукованої терапії у хворих корелятивним і перинатально детермінованим гіпогонадизмом у 84,2 % випадків.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. З метою запобігання розвитку порушень пубертату у хлопців, які мешкають в регіоні йодного дефіциту, є обов'язковим їх обстеження у лікаря – ендокринолога для визначення ступеня відхилень від норми у фізичному розвитку та статевому дозріванні.

2. Уже при першому зверненні пацієнта з порушеннями пубертату до лікаря – ендокринолога необхідно розрахувати величину ІМ, як інтегрального показника статевого дозрівання хлопця, провести пальпаторне і УЗД щитоподібної залози, дослідити вміст статевих, тиреоїдних гормонів, гонадотропінів, і ТТГ, що дозволить встановити наявність порушень функції щитоподібної і статевих залоз на ранніх стадіях захворювання та дасть можливість провести своєчасну корекцію цих порушень.

3. Лікування хворих із порушеннями пубертату повинно бути комплексним із застосуванням відповідної гормональної або гормоно –редукованої терапії, в залежності від його варіанту, призначенням лікувальної фізкультури, використанням в раціоні харчування йодованої солі, продуктів моря, їжі збагаченої білками та вітамінами.

4. За умов йодного дефіциту, усім хворим із порушеннями пубертату, поряд з патогенетичною терапією, спрямованою на нормалізацію параметрів статевого розвитку, необхідно призначати препарати калію йодиду – по 150 мкг на добу. При констатації маніфестного гіпотиреозу разом з препаратами калію йодиду, необхідно застосовувати L – тирок – син 50 мкг на добу. У хворих корелятивним гіпогонадизмом ці препарати застосовуються постійно. При інших варіантах недостатності пубертату, препарати калію йодиду у тих же дозах призначаються протягом одного – півтора місяця в залежності від базової терапії пубертатопатій. Коли у даного контингенту хворих відзначаються ознаки латентного гіпотиреозу (рівень ТТГ > 4,0 мМО/л), або має місце зоб І – ІІ ступеня, також призначається L – тироксин по 50 мкг на добу на період проведення відповідної базової терапії. При цьому, хворим із корелятивним гіпогонадизмом, ПДГ і ФНП необхідно призначати МГРТ, а хворим із первинним та вторинним гіпогонадизмом – модифіковану гормональну терапію. Тривалість лікування у всіх групах хворих повинна бути один – два роки, чотири – шість курсів з повторенням курсу лікування через 1–1,5 місяця.

5. Лікування препаратами хоріогонічного гонадотропіну необхідно розпочинати з (13 – 14) – річного віку, а тестостерону – з 14 – 15 років.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Гурський, А.Й. Функція щитоподібної залози і її вплив на чоловічий пубертат у мешканців йододефіцитного регіону [Текст] / А.Й. Гурський, В.А. Гурська, Л.В. Гуменюк // Вісник наукових досліджень. – 2004. – №2. – С. 28–30. (Автор самостійно здійснила пошук літератури за темою, провела підбір, обстеження 201 хлопця 12 – 17 років, мешканців регіону йодного дефіциту, узагальнила результати дослідження і підготувала їх до друку).

2. Гурська, В.А. Особливості параметрів фізичного та статевого розвитку при порушеннях чоловічого пубертату у хлопців за умов йодного дефіциту [Текст] / В.А. Гурська // Проблеми ендокринної патології. – 2007. – № 1. – С. 47–51.

3. Гурська, В.А. Гормональний статус хворих із порушеннями чоловічого пубертату та підходи до їх терапії в умовах йодного дефіциту [Текст] / В.А. Гурська, В.О. Бондаренко // Проблеми ендокринної патології. – 2007. – № 3. – С. 34–38. (Автором самостійно проведено пошук літератури, планування дослідження, обстеження та лікування хворих, здійснено набір 100 % матеріалу, проведено статистичну обробку та узагальнення отриманих результатів).

4. Гурська, В.А. Результати терапії порушень чоловічого пубертату в умовах йодного дефіциту за модифікованими схемами № 1, 2, 3 [Текст] / В.А. Гурська // Вісник наукових досліджень. – 2007. – № 3. – С. 30–33.

5. Алгоритм терапії порушень чоловічого пубертату у мешканців регіону йодного дефіциту [Текст] / В.А. Гурська, А.Й. Гурський, О.І. Гуменюк, О.А. Філончук, Т.Г. Романишина // Ендокринологія. – 2007.– Т. 12, додаток. – С.62. (Автором самостійно проведено пошук літератури за темою, визначено принципи терапії хворих, проведено статистичну обробку та узагальнення отриманих результатів).

6. Стан щитоподібної залози та частота дифузного нетоксичного зоба у хлопців із порушеннями чоловічого пубертату за умов йодного дефіциту [Текст] / А.Й. Гурський, В.А. Гурська, Н.М. Коваль, Т.Д. Дрозд, С.І. Марко, І.Ф. Худова, Ю.Б. Серветник // Ендокринологія. – 2007. – Т. 12, додаток. – С. 63. (Автором самостійно підібрано та обстежено групи хворих, проведено узагальнення матеріалу і підготовлено його до друку).

7. Гурський, А.Й. Поширеність та особливості перебігу захворювань щитоподібної залози серед населення Рівненської області [Текст] / А.Й. Гурський, О.А. Філончук, І.Ф. Худова, Т.Г. Романишина, Л.В. Гуменюк, В.А. Гурська // Стан та перспективи діагностичної служби в системі охорони здоров’я регіону: зб наук. праць міжобл. наук. – практ. конф., Рівне, 2 листоп. 2000 р. – Рівне, 2000. – С. 59–61. (Автором самостійно проведено обстеження хворих, встановлено частоту та особливості перебігу захворювань щитоподібної залози).

8. Гурська, В.А. Частота тиреоїдної патології, поєднаної із гіпогонадизмом і порушеннями статевого розвитку серед хлопців та чоловіків зобно – ендемічного регіону [Текст] / В.А. Гурська, А.Й. Гурський, Л.В. Гуменюк // Сучасні напрямки розвитку ендокринології: зб. наук. праць наук. – практ. конф., Харків, 6–7 лютого 2003 р. – Х., 2003. – С. 55–56. (Дисертантом самостійно проведено планування дослідження, формування 80 % груп обстежених, верифікацію даних обстежень та прийнято участь в узагальненні отриманих даних).

9. Гурська В.А. Особливості формування порушень статевого розвитку хлопців та підлітків в умовах йодного дефіциту [Текст] / В.А. Гурська // Ендокринна патологія у віковому аспекті: зб. наук. праць наук. – практ. конф. з міжнародною участю, Харків, 29 – 30 листопада 2007 р. – Х., 2007. – С. 34 – 35.

10. Роль санітарно – освітніх заходів в профілактиці та лікуванні пубертатних порушень і функції щитоподібної залози у хлопців йододефіцитного регіону [Текст]: інформ. лист / А.Й. Гурський, М.Л. Юзвенко, І.Ф. Худова, Т.Г. Романишина, В.А. Гурська, Л.В. Гуменюк; Управління охорони здоров'я Рівненської облдержадміністрації, обласний ендокринологічний диспансер, обласний центр здоров'я. – Рівне, 2004. – 7 с. (Дисертантом самостійно розроблені заходи профілактики і лікування порушень пубертату і функції щитоподібної залози у хлопців, які мешкають в умовах йодного дефіциту).

АНОТАЦІЯ

Гурська В.А. Особливості сомато–статевого розвитку і функції системи гіпофіз – гонади та щитоподібної залози при порушеннях чоловічого пубертату за умов йодної недостатності. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.14 – ендокринологія. – Державна установа «Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського Академії медичних наук України», Харків, 2008.

Дисертація присвячена вивченню частоти порушень пубертату та зоба у хлопців, мешканців регіону йодного дефіциту, встановленню особливостей їх клінічного перебігу, дослідженню гормонального стану системи гіпофіз – гонади та щитоподібної залози, а також обґрунтуванню підходів до терапії та профілактики цих порушень за умов йодного дефіциту.

Обстежено 7596 хлопців (12 – 17) – річного віку, для постійного спостереження відібрано 181 хворий і 20 здорових осіб. Встановлено, що 7,1 % хлопців мали недостатність статевого розвитку, а серед них 56,9 % пацієнтів мають зоб І – ІІ ступеня. Зниження екскреції йоду з сечею різного ступеня, на тлі підвищених величин ТТГ мало місце у 62,3 % досліджуваних, а у 43,5 % із них – зниження рівнів Т_{3 вільного} , Т_{4 вільного} , що свідчить про наявність у цих хворих корелятивного гіпогонадизму. Особливості клінічного перебігу корелятивного гіпогонадизму полягають у вираженому відставанні розвитку первинних і вторинних статевих ознак, низькорослості, інфантильному типі будови тіла, при наявності ознак маніфестного гіпотиреозу, зниженні величин Т, порушенні співвідношення Т/ЛГ. Обґрунтовано та апробовано алгоритм терапії цих порушень.

Ключові слова: щитоподібна залоза, порушення пубертату, йододефіцит.

АННОТАЦИЯ

Гурская В.А. Особенности сомато–полового развития и функции системы гипофиз – гонады и щитовидной железы при нарушениях мужского пубертата в условиях йодной недостаточности. Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.14 – эндокринология. – Государственное учреждение «Институт проблем эндокринологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины», Харьков, 2008.

Диссертация посвящена изучению частоты нарушений пубертата и зоба у мальчиков, жителей региона йодного дефицита, установлению особенностей их клинического течения, исследованию гормонального состояния системы гипофиз – гонады и щитовидной железы, а также обоснованию подходов к терапии и профилактике этих нарушений при условиях йодного дефицита. Обследовано 7596 мальчиков (12 –17) – летнего возраста, у 545 из них отмечено отклонение ИМ от нормы. Для постоянного наблюдения отобрано 154 больных (12 – 17) – летнего возраста с патологическими нарушениями пубертата, 27 пациентов с ФНП, 20 здоровых лиц, которые составили контрольную группу.

Результатами проведенных обследований установлено, что 7,1 % мальчиков имела недостаточность физического развития и полового созревания, а у 56,9 % из них имело место увеличение щитовидной железы I – ІІ степени. Иследование степени отклонения ИМ от нормы у 545 обследованных, которые имели недостаточность полового развития, показало, что у 71,8 % мальчиков имела место средния и умеренная степень недостаточности пубертата, а у 28,2 % больных диагностировано выраженную степень. Независимо от варианта гипогонадизма установлено снижение экскреции йода с мочой различной степени на фоне повышенных величин ТТГ у 62,3 % исследуемых, а у 43,5 % из них – снижение уровней Т_{3 свободного} , Т_{4 свободного} в сыворотке крови, что свидетельствует о наличии у этих больных коррелятивного гипогонадизма, обусловленного гипофункцией щитовидной железы.

Особенности клинического течения коррелятивного гипогонадизма у мальчиков, жителей региона йодного дефицита заключаются в выраженном отставании развития первичных и вторичных половых признаков, низкорослости, на фоне отставания осификации скелета, инфантильном морфотипе, снижении уровней Т, нарушении соотношения Т/ЛГ ниже величин в сравнении с показателями практически здоровых мальчиков того же возраста, при наличии признаков манифестного гипотиреоза.

Лечение больных с нарушениями пубертата в условиях йодного дефицита должно быть комплексным, дифференцированным, с назначеним лечебной физкультуры, использованием в рационе питания йодированной соли, продуктов моря, пищи, богатой белками и витаминами. Наравне с патогенетической терапией, направленной на нормализацию парамертов полового развития, необходимо назначать препараты калия йодида – 150 мкг в сутки. При констатации манифестного гипотиреоза – L – тироксин 50 мкг в сутки. У больных коррелятивным гипогонадизмом эти препараты применяются постоянно. При других вариантах недостаточности пубертата препараты калия йодида в тех же дозах назначаются на протяжении одного – полтора месяца в зависимости от базовой терапии пубертатопатий. Когда у данного контингента больных отмечаются признаки латентного гипотиреоза (уровень ТТГ > 4,0 мМО/л) или имеет место зоб І – ІІ степени, также назначается L – тироксин 50 мкг в сутки на период проведения соответствующей базовой терапии. Лечение препаратами ХГ необходимо начинать с (13 – 14) – летнего возраста, а тестостерона – с 14 – 15 лет.

При этом, больным коррелятивным гипогонадизмом, ПДГ и ФНП необходимо назначать МГРТ, а пациентам первичным и вторичным гипогонадизмом – модифицированную гормональную терапию, что дает возможность достичь нормализации параметров сомато – полового развития у больных коррелятивным и перинатально детерминированным гипогонадизмом у 84,2 % случаев.

Ключевые слова: щитовидная железа, нарушение пубертата, йододефицит, зоб, диагностика, половые, тиреоидные, гонадотропные гормоны, профилактика, модифицированная гормоноредуцированная терапия, параметры физического и полового развития.

ANNOTATION

Hurska Valentyna. The Peculiarities of somatic – sexual development and functions of the hypophysis – gonad system and thyroid gland under disturbance of the men’s puberty on conditions of the iodine deficiency. – Manuscript.

Dissertation for the degree of Candidate of Medical Sciences. Speciality 14.01.14 – endocrinology. The Public establishment “The Institute of Endocrinology Problems after V.Ya. Danilevsky”. Kharkiv, 2008.

The dissertation is devoted to studying of frequency of the puberty and goitre disturbance among boys, who live in the iodine deficiency region; to elucidation of the peculiarities of its clinical progress; to investigation of the hormone condition of the hypophysis – gonad system and thyroid gland and also to substantiating of the approaches to the therapy and prophylaxis of this disturbance on condition of the iodine deficiency.

7596 boys at the age of 12 – 17 were investigated, for the permanent observation 181 patients and 20 healthy persons were selected. It was elucidated that 7,1 % of boys had puberty disturbance and among them 56,9 % of patients have thyroid gland of the I – II degrees. The reduction of iodine excretion with urine was revealed, on the background of the increased sizes of TSH among 62,3 % of the investigated and 43,5 % of them had the reduction of T _{3 free} , T _{4 free} levels so they were diagnosed with the correlated hypogonad. Clinical peculiarities of the correlated hypogonad find expression in backward of the primary and secondary sex features, lower height, infantilism of skeleton along with signs of overt hypothyroidism, the reduction of T – levels and breaking of correlation between T/LH. The therapy algorithm of this disturbance was substantiated and approved.

Key words: thyroid gland, puberty disturbance, iodine deficiency.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ,

СИМВОЛІВ, ТЕРМІНІВ

ГРТ – гормоноредукована терапія

ІМ – індекс маскулінізації

ЛГ – лютеінізуючий гормон

МГРТ – модифікована гормоноредукована терапія

МГТ – модифікована гормональна терапія

МОЗ – Міністерство охорони здоров'я

ОЯ – окружність яєчок

ПДГ – перинатально детермінований гіпогонадизм

ПРЛ – пролактин

Т – тестостерон

ТТГ – тиреотропний гормон

Т_{3 вільний} – вільний трийодтиронін

Т_{4 вільний} – вільний тироксин

УЗД – ультразвукова діагностика

Ум. од. – умовна одиниця

ФНП – функціональна недостатність пубертату

ФСГ – фолікулостимулюючий гормон

ХГ – хоріогонічний гонадотропін

І – ІІ ст. – І – ІІ ступінь